徐玲 季曉宇 常煥顯 劉麗艷 趙平 洪波 孔令勝 韓學聃 張曉 梁婷婷 劉美玲

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是急性缺血性腦卒中（Acute ischemic stroke，AIS）的并發(fā)癥，也是AIS 的獨立危險因素[1]。OSAHS 因患者氣道狹窄或阻塞而引起夜間睡眠打鼾、呼吸表淺、反復呼吸暫停及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，導致低氧血癥、高碳酸血癥，從而觸發(fā)諸如炎癥反應、氧化應激反應及內(nèi)皮功能損傷等一系列病理改變，不僅會影響患者神經(jīng)、認知功能康復，還會增加腦卒中、心血管病的復發(fā)率及病死率[2]。有研究顯示無創(chuàng)呼吸機雙水平氣道正壓通氣（Bilevel positive airway pressure，BIPAP）能夠使上氣道通暢，有效緩解呼吸暫停及低通氣癥狀，改善患者的缺氧狀態(tài)和微循環(huán)障礙，長期應用能夠改善AIS 并OSAHS 患者的神經(jīng)功能、認知功能及預后[3]。但目前有關研究[4～6]多存在樣本量不足、BIPAP 療程較短、缺乏預后隨訪等局限性。本研究采用PASS 軟件計算臨床研究所需要的樣本量，應用BIPAP 治療12 周后觀察AIS 并OSAHS 患者的治療效果及對其睡眠質(zhì)量、炎癥因子、血管內(nèi)皮功能指標、認知功能及神經(jīng)功能評分的影響，隨訪再發(fā)不良心腦血管事件12 個月，并分析了治療12 周后睡眠質(zhì)量、炎癥因子、血管內(nèi)皮功能指標與認知功能及神經(jīng)功能評分之間的相關性，旨在為早預防、早發(fā)現(xiàn)和早治療不良心腦血管事件提供臨床指導及循證學依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇2020 年10 月～2022 年8 月入住我院神經(jīng)內(nèi)科的AIS 伴OSAHS 的108 例患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（52例）和觀察組（入組56 例，完成治療52 例）。對照組給予常規(guī)治療及康復訓練，觀察組在對照組基礎上采用無創(chuàng)呼吸機BIPAP 治療。入選標準：①發(fā)病時間≤72h。②同時滿足AIS 和OSAHS 的診斷標準：AIS 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]的診斷標準，并經(jīng)CT 或MRI 證實存在與癥狀相對應的病灶；OSAHS 診斷符合2011 年中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》[8]中的診斷標準，即夜間7h 多導睡眠圖（Polysomnography，PSG）監(jiān)測過程中，睡眠呼吸暫停及低通氣反復發(fā)作＞30次，或呼吸暫停低通氣指數(shù)（Apnea hypopnea index，AHI）≥5 次/h。③研究期間患者生命體征穩(wěn)定，無嚴重智力、語言理解交流及行為能力障礙，能配合完成本研究的各項檢查。④患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。本研究已獲得我院醫(yī)學倫理委員會審核批準（No.DF202106）。排除標準：①因OSAHS 正在接受口咽矯正器治療或無創(chuàng)呼吸機治療；②中樞性或混合性睡眠呼吸暫停綜合征；③腦卒中后伴有失語、聽力障礙、吞咽困難及任何程度的意識障礙，或合并球麻痹引起呼吸道分泌物增多，或其他神經(jīng)功能障礙不能配合完成本研究的各項檢查；④合并重癥肌無力、格林-巴利綜合征、脊髓小腦變性、運動神經(jīng)元病、帕金森氏病及阿爾茨海默氏??；⑤伴有感染性疾病、惡性腫瘤、胸廓畸形、精神心理疾病及嚴重的心、肝、腎等器官功能衰竭；⑥合并急性耳鼻喉炎、肺炎、氣胸、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病，或由于鼻息肉、鼻甲肥大、鼻中隔彎曲、舌根扁桃體增大、舌體肥大或舌后墜引起氣道阻塞；⑦入組前14d 內(nèi)曾服用過可能影響呼吸的藥物，如鎮(zhèn)靜催眠類藥物。

1.2 治療方法對照組患者給予常規(guī)的腦血管疾病二級預防治療和康復訓練，包括囑患者抬高床頭、側(cè)臥位睡眠、合理控制飲食、不使用鎮(zhèn)靜劑、戒煙酒、低流量吸氧，改善腦部血液循環(huán)及腦細胞代謝，抗血小板聚集，調(diào)脂、降壓和對癥治療。觀察組患者在對照組常規(guī)治療基礎上應用飛利浦偉康BPAP雙水平無創(chuàng)呼吸機（型號：Dream Station Auto BPAP DS700，美國飛利浦偉康公司）治療。選用合適鼻面罩，設定吸氣壓15～24cmH2O（1cmH2O=0.098kPa），呼吸壓8～14cmH2O。每天均使用呼吸機，白天為2h/次，2 次/d；夜間為每晚呼吸機連續(xù)治療＞7h。院內(nèi)治療期間要教會患者正確熟練應用無創(chuàng)呼吸機，以保證患者出院后帶機回家仍能堅持長期治療。兩組患者均治療12 周。

1.3 觀察指標

1.3.1 基線資料 記錄所有患者性別、年齡、受教育年限、利手側(cè)別、既往史、體質(zhì)量指數(shù)、頸圍、腰圍、靜息心率、收縮壓、舒張壓、FEV1/FVC、發(fā)病時間、腦卒中次數(shù)、腦卒中發(fā)病部位等基線資料。

1.3.2 多導睡眠呼吸監(jiān)測（Polysomnography，PSG）兩組患者均于治療前（入院第2 天）及治療12 周后應用美國飛利浦偉康多導睡眠記錄儀Alice 6 進行PSG 監(jiān)測，為了使電極牢固粘貼，檢查前患者要剃須潔面，并注意24h 內(nèi)禁止飲酒、喝濃茶及咖啡、服用鎮(zhèn)靜安眠藥物。從晚上10:00 開始監(jiān)測至第2 天上午6:30，監(jiān)測時間＞7h。從收集的監(jiān)測指標中篩選并記錄以下指標：①睡眠結(jié)構(gòu)指標，包括非快速眼球運動的快波淺睡眠（N1-N2）期占比；非快速眼球運動的慢波深睡眠（N3-N4）期占比；快速眼球運動睡眠（Rapid eye movements，REM）期占比及微覺醒指數(shù)（Micro-arousal index，MAI）。微覺醒指在非快速眼動睡眠過程中出現(xiàn)腦電圖頻率改變（持續(xù)時間必須3s 以上），包含θ 波、α 波和（或）頻率＞16Hz 的腦電波，但不包括紡錘波。②睡眠質(zhì)量指標，包括呼吸暫停低通氣指數(shù)（Apnea hypoventilation index，AHI）、最長呼吸暫停時間（Longest apnea time，LAT）、最低血氧飽和度（Lowest pulse oxygen saturation，LSaO2）。AHI=（低通氣次數(shù)+呼吸暫停次數(shù)）/h。為避免患者相互影響，采用1 例患者1 個監(jiān)測室，并由同一組醫(yī)護人員進行PSG 監(jiān)測，并于第2 天上午9 時在患者精神飽滿時由專業(yè)人員對其宣講Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）的評分方法，并在專業(yè)人員監(jiān)督下填寫ESS 量表問卷，用于評價嗜睡程度。

1.3.3 實驗室檢測 兩組患者分別于治療前及治療結(jié)束禁食12h 后于清晨空腹采集肘靜脈血，置于乙二胺四乙酸二鈉抗凝試管，離心（1 000g，4℃）15 min，分離上清液置于-80℃冰箱冷凍待檢。檢測血清炎癥因子指標[白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）]及血管內(nèi)皮功能指標[一氧化氮（Nitric oxide，NO）、內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET-1）]水平。血清炎癥因子指標采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒為武漢華美公司生產(chǎn)；NO 采用硝酸還原酶法，試劑盒為南京建成生物工程研究所生產(chǎn)；ET-1 采用放射免疫法，試劑盒為大連Takara 公司生產(chǎn)。嚴格按照試劑盒說明書進行操作。應用羅氏Cobas b123 全自動血氣分析儀（上海三崴醫(yī)療設備有限公司）測定。

1.3.4 認知功能及神經(jīng)功能評分 認知功能分別采用蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）[9]及簡易智力狀態(tài)檢查量表[10]（Mini-mental state examination，MMSE）進 行評估，滿分均為30 分，分值越高表示認知功能越好。MoCA 評 分＜26 分 和（或）MMSE 評 分＜27 分為認知功能障礙；神經(jīng)功能缺損程度采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）[11]評估，滿分為42 分，分值越高表示神經(jīng)功能損傷越嚴重；日常生活活動能力采用Barthel 指數(shù)評估，滿分100 分，分值越高說明日常生活自理能力越好，獨立性越強。

1.3.5 再發(fā)不良心腦血管事件 觀察隨訪治療后12個月內(nèi)兩組患者再發(fā)不良心腦血管事件發(fā)生情況，包括再發(fā)腦卒中、急性冠脈綜合征、心力衰竭、因病死亡。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 23.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或連續(xù)校正t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，各組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。服從正態(tài)分布的計量資料采用Pearson 相關性分析，不服從正態(tài)分布的計量資料采用Spearman 相關性分析。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料觀察組56 例患者中有4 例因無創(chuàng)呼吸機治療不耐受而中途放棄治療，余52 例完成治療。兩組患者的基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 睡眠結(jié)構(gòu)治療前，兩組患者的N1-N2 期占比、N3-N4 期占比、REM 期占比及MAI 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的N1-N2 期占比低于治療前及對照組，N3-N4 期占比及REM 期占比高于治療前及對照組（均P＜0.05）；對照組患者的MAI 低于治療前，觀察組患者的MAI低于治療前及對照組（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后睡眠結(jié)構(gòu)指標比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.01，bP＜0.05

2.3 睡眠質(zhì)量治療前，兩組患者的AHI、LAT、LSaO2及ESS 評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的AHI、LAT 及ESS評分低于治療前及對照組，LSaO2高于治療前及對照組（均P＜0.01）；對照組患者的AHI 低于治療前，LSaO2高于治療前（均P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者治療前后睡眠質(zhì)量指標比較

2.4 炎癥因子及血管內(nèi)皮功能治療前兩組患者IL-6、TNF-α 及NO、ET-1 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者血清IL-6、TNF-α及ET-1 水平均降低，且觀察組較對照組降低更顯著（P＜0.05），NO 升高，且觀察組升高更顯著。見表4。

表4 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（）

表4 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.01

2.5 認知功能及神經(jīng)功能治療前，兩組患者MoCA評分、MMSE 評分及NIHSS 評分、Barthel 指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的MoCA 評分、MMSE 評分、NIHSS 評分及Barthel指數(shù)均較治療前改善（P＜0.01），而觀察組改善更顯著（P＜0.01）。見表5。

表5 兩組患者治療前后認知功能及神經(jīng)功能指標比較（，分）

表5 兩組患者治療前后認知功能及神經(jīng)功能指標比較（，分）

注：與治療前比較，aP＜0.01

2.6 相關性分析治療12 周后，將睡眠質(zhì)量、炎癥因子、血管內(nèi)皮功能指標與認知功能及神經(jīng)功能評分之間進行相關性分析，結(jié)果顯示，所有指標的|r|均＞0.70，顯示諸指標之間高度相關或極高度相關。見表6。

表6 睡眠質(zhì)量、炎癥因子、血管內(nèi)皮功能指標與認知功能及神經(jīng)功能評分的相關性分析

2.7 再發(fā)不良心腦血管事件發(fā)生情況及各指標的預測效能隨訪治療后12 個月內(nèi)，觀察組患者再發(fā)不良心腦血管事件的發(fā)生率低于對照組（χ2=10.400，P=0.001）。見表7。

表7 兩組患者再發(fā)不良心腦血管事件比較[n（%）]

3 討論

目前，PSG 是OSAHS 臨床診斷的“金標準”和療效評判的可靠依據(jù)[12]。與正常人相比，AIS 并OSAHS 患者在睡眠結(jié)構(gòu)方面表現(xiàn)為N1-N2 期占比、MAI 增加，N3 期和REM 期占比減少，造成患者白天嗜睡[13]；在睡眠質(zhì)量方面表現(xiàn)為AHI、LAT、ESS 評分升高及LSaO2下降[14]。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，治療12 周后觀察組患者的N1-N2期占比、MAI 減少，N3-N4 期和REM 期占比增加，AHI、LAT、ESS 評分下降，LSaO2升高，說明無創(chuàng)呼吸機可明顯改善AIS 并OSAHS 患者的睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠質(zhì)量。AIS 并OSAHS 患者夜間睡眠時反復發(fā)生的呼吸暫停、覺醒與間歇性缺氧可引起氧化應激反應，造成血管內(nèi)皮細胞功能受損[15]（NO降低、ET-1 升高）及各種炎癥因子的產(chǎn)生（IL-6、TNF-α 升高）[16]。治療12 周后觀察組患者的血管內(nèi)皮功能明顯改善（NO 升高、ET-1 降低）及各種炎癥因子（IL-6、TNF-α）明顯下降，提示無創(chuàng)呼吸機可通過改善患者呼吸功能、提高LSaO2來減輕機體的炎性反應，從而改善血管內(nèi)皮功能。

相關性分析顯示患者的睡眠質(zhì)量、炎癥因子、血管內(nèi)皮功能指標與認知功能及神經(jīng)功能評分之間存在高度相關或極高度相關。這是因為AIS 并OSAHS 患者因長期睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、交感神經(jīng)過度興奮、睡眠質(zhì)量的下降，可繼發(fā)氧化應激反應、炎癥反應及血管內(nèi)皮損傷，同時AIS 的發(fā)生加重了大腦缺氧，尤其是海馬杏仁核結(jié)構(gòu)進一步發(fā)生缺氧損害，加重了患者認知功能及神經(jīng)功能損傷[17]。無創(chuàng)呼吸機采用的雙水平持續(xù)氣道正壓通氣能避免上氣道塌陷，保證上氣道持續(xù)通暢，通過增加肺泡通氣量，促進CO2排出，提高了氧合效果，增加有效睡眠時間，改善了腦等重要臟器的缺氧狀況，從而提高患者的認知功能和神經(jīng)功能[18]。故本研究隨訪至治療后12 個月，發(fā)現(xiàn)應用無創(chuàng)呼吸機可明顯降低AIS 并OSAHS 患者不良心腦血管事件的再發(fā)率。

綜上所述，應用無創(chuàng)呼吸機治療AIS 并OSAHS臨床效果顯著，通過矯正異常睡眠結(jié)構(gòu)、提高睡眠質(zhì)量、減少呼吸肌做功、提高血氧飽和度、拮抗炎癥反應、改善血管內(nèi)皮功能，可以改善患者認知能力和臨床預后。但本研究數(shù)據(jù)來源較局限，可能存在一定的選擇偏倚，有待于進一步研究。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。