徐玲 季曉宇 常煥顯 劉麗艷 趙平 洪波 孔令勝 韓學(xué)聃 張曉 梁婷婷 劉美玲

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是急性缺血性腦卒中（Acute ischemic stroke，AIS）的并發(fā)癥，也是AIS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。OSAHS 因患者氣道狹窄或阻塞而引起夜間睡眠打鼾、呼吸表淺、反復(fù)呼吸暫停及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，導(dǎo)致低氧血癥、高碳酸血癥，從而觸發(fā)諸如炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)及內(nèi)皮功能損傷等一系列病理改變，不僅會(huì)影響患者神經(jīng)、認(rèn)知功能康復(fù)，還會(huì)增加腦卒中、心血管病的復(fù)發(fā)率及病死率[2]。有研究顯示無創(chuàng)呼吸機(jī)雙水平氣道正壓通氣（Bilevel positive airway pressure，BIPAP）能夠使上氣道通暢，有效緩解呼吸暫停及低通氣癥狀，改善患者的缺氧狀態(tài)和微循環(huán)障礙，長(zhǎng)期應(yīng)用能夠改善AIS 并OSAHS 患者的神經(jīng)功能、認(rèn)知功能及預(yù)后[3]。但目前有關(guān)研究[4～6]多存在樣本量不足、BIPAP 療程較短、缺乏預(yù)后隨訪等局限性。本研究采用PASS 軟件計(jì)算臨床研究所需要的樣本量，應(yīng)用BIPAP 治療12 周后觀察AIS 并OSAHS 患者的治療效果及對(duì)其睡眠質(zhì)量、炎癥因子、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)、認(rèn)知功能及神經(jīng)功能評(píng)分的影響，隨訪再發(fā)不良心腦血管事件12 個(gè)月，并分析了治療12 周后睡眠質(zhì)量、炎癥因子、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與認(rèn)知功能及神經(jīng)功能評(píng)分之間的相關(guān)性，旨在為早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)和早治療不良心腦血管事件提供臨床指導(dǎo)及循證學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇2020 年10 月～2022 年8 月入住我院神經(jīng)內(nèi)科的AIS 伴OSAHS 的108 例患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（52例）和觀察組（入組56 例，完成治療52 例）。對(duì)照組給予常規(guī)治療及康復(fù)訓(xùn)練，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用無創(chuàng)呼吸機(jī)BIPAP 治療。入選標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病時(shí)間≤72h。②同時(shí)滿足AIS 和OSAHS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：AIS 符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT 或MRI 證實(shí)存在與癥狀相對(duì)應(yīng)的病灶；OSAHS 診斷符合2011 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》[8]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即夜間7h 多導(dǎo)睡眠圖（Polysomnography，PSG）監(jiān)測(cè)過程中，睡眠呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作＞30次，或呼吸暫停低通氣指數(shù)（Apnea hypopnea index，AHI）≥5 次/h。③研究期間患者生命體征穩(wěn)定，無嚴(yán)重智力、語言理解交流及行為能力障礙，能配合完成本研究的各項(xiàng)檢查。④患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（No.DF202106）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因OSAHS 正在接受口咽矯正器治療或無創(chuàng)呼吸機(jī)治療；②中樞性或混合性睡眠呼吸暫停綜合征；③腦卒中后伴有失語、聽力障礙、吞咽困難及任何程度的意識(shí)障礙，或合并球麻痹引起呼吸道分泌物增多，或其他神經(jīng)功能障礙不能配合完成本研究的各項(xiàng)檢查；④合并重癥肌無力、格林-巴利綜合征、脊髓小腦變性、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、帕金森氏病及阿爾茨海默氏?。虎莅橛懈腥拘约膊?、惡性腫瘤、胸廓畸形、精神心理疾病及嚴(yán)重的心、肝、腎等器官功能衰竭；⑥合并急性耳鼻喉炎、肺炎、氣胸、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病，或由于鼻息肉、鼻甲肥大、鼻中隔彎曲、舌根扁桃體增大、舌體肥大或舌后墜引起氣道阻塞；⑦入組前14d 內(nèi)曾服用過可能影響呼吸的藥物，如鎮(zhèn)靜催眠類藥物。

1.2 治療方法對(duì)照組患者給予常規(guī)的腦血管疾病二級(jí)預(yù)防治療和康復(fù)訓(xùn)練，包括囑患者抬高床頭、側(cè)臥位睡眠、合理控制飲食、不使用鎮(zhèn)靜劑、戒煙酒、低流量吸氧，改善腦部血液循環(huán)及腦細(xì)胞代謝，抗血小板聚集，調(diào)脂、降壓和對(duì)癥治療。觀察組患者在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用飛利浦偉康BPAP雙水平無創(chuàng)呼吸機(jī)（型號(hào)：Dream Station Auto BPAP DS700，美國(guó)飛利浦偉康公司）治療。選用合適鼻面罩，設(shè)定吸氣壓15～24cmH2O（1cmH2O=0.098kPa），呼吸壓8～14cmH2O。每天均使用呼吸機(jī)，白天為2h/次，2 次/d；夜間為每晚呼吸機(jī)連續(xù)治療＞7h。院內(nèi)治療期間要教會(huì)患者正確熟練應(yīng)用無創(chuàng)呼吸機(jī)，以保證患者出院后帶機(jī)回家仍能堅(jiān)持長(zhǎng)期治療。兩組患者均治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 基線資料 記錄所有患者性別、年齡、受教育年限、利手側(cè)別、既往史、體質(zhì)量指數(shù)、頸圍、腰圍、靜息心率、收縮壓、舒張壓、FEV1/FVC、發(fā)病時(shí)間、腦卒中次數(shù)、腦卒中發(fā)病部位等基線資料。

1.3.2 多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)（Polysomnography，PSG）兩組患者均于治療前（入院第2 天）及治療12 周后應(yīng)用美國(guó)飛利浦偉康多導(dǎo)睡眠記錄儀Alice 6 進(jìn)行PSG 監(jiān)測(cè)，為了使電極牢固粘貼，檢查前患者要剃須潔面，并注意24h 內(nèi)禁止飲酒、喝濃茶及咖啡、服用鎮(zhèn)靜安眠藥物。從晚上10:00 開始監(jiān)測(cè)至第2 天上午6:30，監(jiān)測(cè)時(shí)間＞7h。從收集的監(jiān)測(cè)指標(biāo)中篩選并記錄以下指標(biāo)：①睡眠結(jié)構(gòu)指標(biāo)，包括非快速眼球運(yùn)動(dòng)的快波淺睡眠（N1-N2）期占比；非快速眼球運(yùn)動(dòng)的慢波深睡眠（N3-N4）期占比；快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠（Rapid eye movements，REM）期占比及微覺醒指數(shù)（Micro-arousal index，MAI）。微覺醒指在非快速眼動(dòng)睡眠過程中出現(xiàn)腦電圖頻率改變（持續(xù)時(shí)間必須3s 以上），包含θ 波、α 波和（或）頻率＞16Hz 的腦電波，但不包括紡錘波。②睡眠質(zhì)量指標(biāo)，包括呼吸暫停低通氣指數(shù)（Apnea hypoventilation index，AHI）、最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間（Longest apnea time，LAT）、最低血氧飽和度（Lowest pulse oxygen saturation，LSaO2）。AHI=（低通氣次數(shù)+呼吸暫停次數(shù)）/h。為避免患者相互影響，采用1 例患者1 個(gè)監(jiān)測(cè)室，并由同一組醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行PSG 監(jiān)測(cè)，并于第2 天上午9 時(shí)在患者精神飽滿時(shí)由專業(yè)人員對(duì)其宣講Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）的評(píng)分方法，并在專業(yè)人員監(jiān)督下填寫ESS 量表問卷，用于評(píng)價(jià)嗜睡程度。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 兩組患者分別于治療前及治療結(jié)束禁食12h 后于清晨空腹采集肘靜脈血，置于乙二胺四乙酸二鈉抗凝試管，離心（1 000g，4℃）15 min，分離上清液置于-80℃冰箱冷凍待檢。檢測(cè)血清炎癥因子指標(biāo)[白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）]及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)[一氧化氮（Nitric oxide，NO）、內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET-1）]水平。血清炎癥因子指標(biāo)采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒為武漢華美公司生產(chǎn)；NO 采用硝酸還原酶法，試劑盒為南京建成生物工程研究所生產(chǎn)；ET-1 采用放射免疫法，試劑盒為大連Takara 公司生產(chǎn)。嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。應(yīng)用羅氏Cobas b123 全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x（上海三崴醫(yī)療設(shè)備有限公司）測(cè)定。

1.3.4 認(rèn)知功能及神經(jīng)功能評(píng)分 認(rèn)知功能分別采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）[9]及簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表[10]（Mini-mental state examination，MMSE）進(jìn) 行評(píng)估，滿分均為30 分，分值越高表示認(rèn)知功能越好。MoCA 評(píng) 分＜26 分 和（或）MMSE 評(píng) 分＜27 分為認(rèn)知功能障礙；神經(jīng)功能缺損程度采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）[11]評(píng)估，滿分為42 分，分值越高表示神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重；日常生活活動(dòng)能力采用Barthel 指數(shù)評(píng)估，滿分100 分，分值越高說明日常生活自理能力越好，獨(dú)立性越強(qiáng)。

1.3.5 再發(fā)不良心腦血管事件 觀察隨訪治療后12個(gè)月內(nèi)兩組患者再發(fā)不良心腦血管事件發(fā)生情況，包括再發(fā)腦卒中、急性冠脈綜合征、心力衰竭、因病死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或連續(xù)校正t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，各組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Pearson 相關(guān)性分析，不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Spearman 相關(guān)性分析。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料觀察組56 例患者中有4 例因無創(chuàng)呼吸機(jī)治療不耐受而中途放棄治療，余52 例完成治療。兩組患者的基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 睡眠結(jié)構(gòu)治療前，兩組患者的N1-N2 期占比、N3-N4 期占比、REM 期占比及MAI 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的N1-N2 期占比低于治療前及對(duì)照組，N3-N4 期占比及REM 期占比高于治療前及對(duì)照組（均P＜0.05）；對(duì)照組患者的MAI 低于治療前，觀察組患者的MAI低于治療前及對(duì)照組（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后睡眠結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.01，bP＜0.05

2.3 睡眠質(zhì)量治療前，兩組患者的AHI、LAT、LSaO2及ESS 評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的AHI、LAT 及ESS評(píng)分低于治療前及對(duì)照組，LSaO2高于治療前及對(duì)照組（均P＜0.01）；對(duì)照組患者的AHI 低于治療前，LSaO2高于治療前（均P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者治療前后睡眠質(zhì)量指標(biāo)比較

2.4 炎癥因子及血管內(nèi)皮功能治療前兩組患者IL-6、TNF-α 及NO、ET-1 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者血清IL-6、TNF-α及ET-1 水平均降低，且觀察組較對(duì)照組降低更顯著（P＜0.05），NO 升高，且觀察組升高更顯著。見表4。

表4 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（）

表4 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.01

2.5 認(rèn)知功能及神經(jīng)功能治療前，兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分、MMSE 評(píng)分及NIHSS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的MoCA 評(píng)分、MMSE 評(píng)分、NIHSS 評(píng)分及Barthel指數(shù)均較治療前改善（P＜0.01），而觀察組改善更顯著（P＜0.01）。見表5。

表5 兩組患者治療前后認(rèn)知功能及神經(jīng)功能指標(biāo)比較（，分）

表5 兩組患者治療前后認(rèn)知功能及神經(jīng)功能指標(biāo)比較（，分）

注：與治療前比較，aP＜0.01

2.6 相關(guān)性分析治療12 周后，將睡眠質(zhì)量、炎癥因子、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與認(rèn)知功能及神經(jīng)功能評(píng)分之間進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，所有指標(biāo)的|r|均＞0.70，顯示諸指標(biāo)之間高度相關(guān)或極高度相關(guān)。見表6。

表6 睡眠質(zhì)量、炎癥因子、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與認(rèn)知功能及神經(jīng)功能評(píng)分的相關(guān)性分析

2.7 再發(fā)不良心腦血管事件發(fā)生情況及各指標(biāo)的預(yù)測(cè)效能隨訪治療后12 個(gè)月內(nèi)，觀察組患者再發(fā)不良心腦血管事件的發(fā)生率低于對(duì)照組（χ2=10.400，P=0.001）。見表7。

表7 兩組患者再發(fā)不良心腦血管事件比較[n（%）]

3 討論

目前，PSG 是OSAHS 臨床診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”和療效評(píng)判的可靠依據(jù)[12]。與正常人相比，AIS 并OSAHS 患者在睡眠結(jié)構(gòu)方面表現(xiàn)為N1-N2 期占比、MAI 增加，N3 期和REM 期占比減少，造成患者白天嗜睡[13]；在睡眠質(zhì)量方面表現(xiàn)為AHI、LAT、ESS 評(píng)分升高及LSaO2下降[14]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，治療12 周后觀察組患者的N1-N2期占比、MAI 減少，N3-N4 期和REM 期占比增加，AHI、LAT、ESS 評(píng)分下降，LSaO2升高，說明無創(chuàng)呼吸機(jī)可明顯改善AIS 并OSAHS 患者的睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠質(zhì)量。AIS 并OSAHS 患者夜間睡眠時(shí)反復(fù)發(fā)生的呼吸暫停、覺醒與間歇性缺氧可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損[15]（NO降低、ET-1 升高）及各種炎癥因子的產(chǎn)生（IL-6、TNF-α 升高）[16]。治療12 周后觀察組患者的血管內(nèi)皮功能明顯改善（NO 升高、ET-1 降低）及各種炎癥因子（IL-6、TNF-α）明顯下降，提示無創(chuàng)呼吸機(jī)可通過改善患者呼吸功能、提高LSaO2來減輕機(jī)體的炎性反應(yīng)，從而改善血管內(nèi)皮功能。

相關(guān)性分析顯示患者的睡眠質(zhì)量、炎癥因子、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與認(rèn)知功能及神經(jīng)功能評(píng)分之間存在高度相關(guān)或極高度相關(guān)。這是因?yàn)锳IS 并OSAHS 患者因長(zhǎng)期睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、交感神經(jīng)過度興奮、睡眠質(zhì)量的下降，可繼發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷，同時(shí)AIS 的發(fā)生加重了大腦缺氧，尤其是海馬杏仁核結(jié)構(gòu)進(jìn)一步發(fā)生缺氧損害，加重了患者認(rèn)知功能及神經(jīng)功能損傷[17]。無創(chuàng)呼吸機(jī)采用的雙水平持續(xù)氣道正壓通氣能避免上氣道塌陷，保證上氣道持續(xù)通暢，通過增加肺泡通氣量，促進(jìn)CO2排出，提高了氧合效果，增加有效睡眠時(shí)間，改善了腦等重要臟器的缺氧狀況，從而提高患者的認(rèn)知功能和神經(jīng)功能[18]。故本研究隨訪至治療后12 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用無創(chuàng)呼吸機(jī)可明顯降低AIS 并OSAHS 患者不良心腦血管事件的再發(fā)率。

綜上所述，應(yīng)用無創(chuàng)呼吸機(jī)治療AIS 并OSAHS臨床效果顯著，通過矯正異常睡眠結(jié)構(gòu)、提高睡眠質(zhì)量、減少呼吸肌做功、提高血氧飽和度、拮抗炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能，可以改善患者認(rèn)知能力和臨床預(yù)后。但本研究數(shù)據(jù)來源較局限，可能存在一定的選擇偏倚，有待于進(jìn)一步研究。

利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。