吳稚冰

隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，腫瘤組織與正常組織在血管和免疫微環(huán)境上的不同特性逐漸為人所揭示。熱刺激可以誘導(dǎo)細(xì)胞壞死或凋亡，并且在破壞腫瘤血管的同時(shí)激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，從而調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)，由此衍生出熱療輔助治療。熱療是一種利用發(fā)熱生物熱效應(yīng)和非電離輻射的物理因素來加熱組織，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡或壞死的物理療法。腫瘤血管發(fā)育不完整、分布較為散亂，阻礙正常CD8+T 細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織。血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）也會(huì)抑制樹突狀細(xì)胞（Dendritic cells，DCs）的成熟并誘導(dǎo)CD8+T 細(xì)胞耗竭。腫瘤血管生成及免疫環(huán)境相互干預(yù)的作用使得抗血管治療聯(lián)合免疫治療成為一種有潛力的治療策略。我們從熱療及抗血管治療的機(jī)制出發(fā)，討論腫瘤熱療、抗血管治療與免疫治療聯(lián)合的治療模式，為免疫治療耐受的腫瘤患者探索新的治療方向。

1 腫瘤細(xì)胞重編程

1.1 提高細(xì)胞熱休克蛋白及損傷相關(guān)分子模式信號(hào)表達(dá)腫瘤熱療通過提高腫瘤細(xì)胞熱休克蛋白（Heat shock proteins，HSPs）、高遷移率族蛋白 B1（High mobility group box protein1，HMGB1）和程序性細(xì)胞死亡因子配體-1（Programmed cell death-Ligand 1，PD-L1）表達(dá)來增加腫瘤細(xì)胞免疫抗原性，抑制其增殖和遷移。HSPs 由熱休克蛋白基因在細(xì)胞受熱及在其他理化因素（如病毒感染、創(chuàng)傷、缺氧、缺血、重金屬離子、紫外線照射等）刺激下啟動(dòng)而選擇性合成。HSPs 為一組高度保守性的蛋白質(zhì)，近年來研究發(fā)現(xiàn)其在腫瘤免疫微環(huán)境（Tumor microenvironment，TME）中發(fā)揮著重要作用。針對小鼠骨肉瘤模型的研究證實(shí)熱療對耐藥細(xì)胞系和原代成瘤細(xì)胞系均有殺傷作用且使兩種細(xì)胞系均表現(xiàn)出HSP70 表達(dá)升高[1，2]。研究證明，腫瘤細(xì)胞HSP70 及90 的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)MHCI 類分子介導(dǎo)的腫瘤抗原肽成熟，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性[3]。

熱刺激也會(huì)促使細(xì)胞表達(dá)與分泌一系列損傷相關(guān)分子模式信號(hào)（Danger associated molecular patterns，DAMPs）。熱療可在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的同時(shí)，促進(jìn)其表達(dá)與分泌包括HMGB1 在內(nèi)的DAMPs。HMGB1 通 過HMGB1/TLR4/MyD88 通 路激活腫瘤細(xì)胞免疫抗原性，使腫瘤細(xì)胞被吞噬細(xì)胞有效識(shí)別、殺傷、吞噬，進(jìn)一步誘導(dǎo)CD8+T 細(xì)胞活化、增殖，促進(jìn)抗腫瘤免疫效應(yīng)[4]。

1.2 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡及死亡細(xì)胞生存需要適合的條件，溫度是其中之一。溫度變化可以使細(xì)胞膜的流動(dòng)性與通透性發(fā)生改變。相較正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞膜流動(dòng)性較強(qiáng)，更易受溫度變化影響。熱療利用腫瘤細(xì)胞這一特性，使鑲嵌在細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層中的抗原決定簇暴露，從而增加腫瘤細(xì)胞的抗原性。同時(shí)腫瘤細(xì)胞流動(dòng)性增強(qiáng)，還可以使化療藥物更易進(jìn)入細(xì)胞，增強(qiáng)化療療效。根據(jù)加熱溫度可將熱療分為溫?zé)嶂委煟?1℃～45℃）和熱消融（＞55℃），溫?zé)嶂委煑l件下細(xì)胞死亡以凋亡為主[5，6]。研究表明溫?zé)嶂委熗ㄟ^激活Caspase 家族誘導(dǎo)不可逆的細(xì)胞凋亡[7]。熱消融溫度下以壞死為主，與細(xì)胞凋亡不同，細(xì)胞壞死時(shí)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)被破壞。

免疫原性細(xì)胞死亡（Immunogenic cell death，ICD）是一種由某些化療藥物、溶瘤病毒、物理化學(xué)療法、光動(dòng)力療法和放射療法引發(fā)的腫瘤細(xì)胞死亡。死亡細(xì)胞由非免疫原性轉(zhuǎn)化為免疫原性，引起免疫應(yīng)答，使抗腫瘤免疫反應(yīng)增強(qiáng)。細(xì)胞受到刺激發(fā)生ICD 時(shí)，可產(chǎn)生新的抗原表位并釋放DAMPs。DAMPs 包括細(xì)胞表面暴露的鈣網(wǎng)蛋白（ecto-CRT）、HMGB1、HSP70 和三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate，ATP），能夠和抗原提呈細(xì)胞（Antigen presenting cell，APC）結(jié)合（如與DCs 結(jié)合），使其識(shí)別、吞噬死亡細(xì)胞抗原，將抗原呈遞給T 細(xì)胞，激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答[8]。研究證明，熱療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡一定程度上促進(jìn)ICD 的發(fā)生，其中產(chǎn)生的凋亡、壞死的細(xì)胞碎片也可作為抗原，從而誘導(dǎo)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)[8，9]。一項(xiàng)鼠三陰性乳腺癌4T1 細(xì)胞模型上的研究結(jié)果顯示，與臨床上外源性熱療不同，磁熱療（Magnetic hyperthermia，MH）將氧化鐵納米劑作為加熱源，外加交變磁場加熱細(xì)胞內(nèi)區(qū)域，直接刺激細(xì)胞ICD 的發(fā)生[9]。

在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移現(xiàn)象始終存在。熱療可直接作用于腫瘤細(xì)胞或間接提高機(jī)體的抗腫瘤免疫，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[10]。此外，全身熱療或熱療聯(lián)合化療可以有效協(xié)同殺滅轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞。因此，熱療與放療或化療結(jié)合可提高放化療療效。

1.3 改善缺氧和誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生活性氧（Reactive oxygen species，ROS）由機(jī)體內(nèi)氧原子在捕捉電子后形成，在細(xì)胞的生長、分化和增殖過程中發(fā)揮重要作用，其水平在正常細(xì)胞中處于一個(gè)較為穩(wěn)定的范圍。相較于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞中的ROS 產(chǎn)生更多，ROS 通過使原癌基因激活、抑癌基因失活、線粒體功能受損以及代謝水平升高等方式在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、分化、轉(zhuǎn)移等各個(gè)階段發(fā)揮不同的作用。Hou等[11]研究證實(shí)，隨著熱療時(shí)間增加，細(xì)胞內(nèi)ROS 含量升高。應(yīng)激活化蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）通路是實(shí)現(xiàn)細(xì)胞凋亡的重要通路之一，其活性升高會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)生[12]。熱療通過誘導(dǎo)ROS 產(chǎn)生，繼而激活JNK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT）通路活化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，是腫瘤治療的新思路[13]。ROS 也為引起蛋白變性的常見物質(zhì)[14]，可引起蛋白質(zhì)主鏈斷裂、蛋白質(zhì)羰基化及蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)從而使其失去活性導(dǎo)致細(xì)胞功能異常。

2 腫瘤免疫微環(huán)境重編程

腫瘤免疫微環(huán)境（Tumor microenvironment，TME）是由免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)及各類信號(hào)分子等組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，是腫瘤發(fā)生及生長的微環(huán)境。見表1。腫瘤細(xì)胞和周邊微環(huán)境之間的相互交流和作用是腫瘤生長、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移的重要因素[15～18]。研究表明，39℃～40℃熱刺激可以調(diào)節(jié)CD4+T 細(xì)胞的分化和成熟，糾正其功能失調(diào)，可抑制T 細(xì)胞向Th2 和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）分化，促進(jìn)T 細(xì)胞向Th1 和Tc1 細(xì)胞分化成熟。同時(shí)熱刺激下IL-6 因子分泌升高促進(jìn)Treg 分化為Th17[19]。也有研究證明熱療促進(jìn)記憶T 細(xì)胞的產(chǎn)生增多[20]，CD8+記憶T 細(xì)胞通過識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的特定抗原并刺激免疫反應(yīng)來殺死腫瘤細(xì)胞。記憶免疫的長期作用有助于控制腫瘤復(fù)發(fā)和延長生存期。在熱刺激的作用下，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表面DAMPs 的表達(dá)增多[21]。在DAMPs 作用下，TME 中免疫激活亞型的免疫細(xì)胞數(shù)量和NK 細(xì)胞的腫瘤殺傷能力顯著增強(qiáng)。

表1 腫瘤免疫微環(huán)境的組成

2.1 固有免疫反應(yīng)固有免疫是機(jī)體抵御常見病原體的第一道防線，在抗腫瘤免疫中也發(fā)揮監(jiān)測作用。固有免疫細(xì)胞主要包括DCs、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（Natural killer cell，NK 細(xì)胞）。NK 細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)中發(fā)揮細(xì)胞毒性作用的淋巴細(xì)胞，而NKG2D 是NK 細(xì)胞上最重要的活化性受體之一，可識(shí)別靶細(xì)胞表面的配體NKG2DL 對靶細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用。NKG2DL 從腫瘤細(xì)胞表面脫落是腫瘤免疫逃逸的一種關(guān)鍵機(jī)制[22]。

MICA/B 是一類常見的NKG2DL，屬于組織相容性復(fù)合體（Major histocompatibility complex，MHC）I 類多肽相關(guān)蛋白，在正常細(xì)胞中不表達(dá)或低表達(dá)（如腸上皮細(xì)胞），主要在受損、感染或轉(zhuǎn)化的細(xì)胞（如乳腺癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、黑色素瘤細(xì)胞等腫瘤細(xì)胞）表面表達(dá)，可以與NKG2D 結(jié)合，調(diào)控NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，是腫瘤免疫治療的潛在靶點(diǎn)[23]。研究證明，HSP70 和MICA 可以協(xié)同激活NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性效應(yīng)功能。腫瘤細(xì)胞MICA 的表達(dá)上調(diào)，同時(shí)熱應(yīng)激引發(fā)HSP70 上調(diào)[24]，共同激活NK 細(xì)胞[25]。熱應(yīng)激也會(huì)上調(diào)DCs 及巨噬細(xì)胞上Toll 樣受體4（TLR4）并誘導(dǎo)細(xì)胞因子、趨化因子和NO 的釋放，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)適應(yīng)性免疫反應(yīng)[26]。

2.2 適應(yīng)性免疫反應(yīng)熱刺激主要通過激活T 細(xì)胞促進(jìn)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，主要通過以下幾條路徑：①熱刺激可上調(diào)lmp2、lmp7[27]的表達(dá)，增強(qiáng)免疫酶體蛋白依賴性表位的表達(dá)，提高腫瘤免疫原性[28]，并且誘導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)，增加HSPs 在腫瘤細(xì)胞[29]中的表達(dá)。HSPs 與APC 上的HSP 受體相互作用，生成HSP+外泌體和HSP -肽復(fù)合物從腫瘤細(xì)胞中釋放出來，并通過HSP 受體[30]被APC 識(shí)別并攝取。最后通過MHC 在APC 上呈遞腫瘤抗原性肽以刺激T 細(xì)胞。②熱刺激也上調(diào)MHC-I 及APC 上的MHC-II、CD80、CD86、CD40 的表達(dá)并增強(qiáng)APC向淋巴結(jié)遷移，從而激活T 細(xì)胞[31]。③熱刺激還通過增加c-FLIP 的消耗來控制淋巴細(xì)胞的持久性并誘導(dǎo)高內(nèi)皮微靜脈上的ICAM-1 和CCL21 的表達(dá)，可促進(jìn)T 細(xì)胞向外周組織的運(yùn)輸[32]。

3 腫瘤血管基質(zhì)細(xì)胞重編程

腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移除了與腫瘤細(xì)胞分化程度有關(guān)，也與血管對周細(xì)胞（Pericytes，PCs）的募集作用有關(guān)[33]。PCs 為一種血管周基質(zhì)細(xì)胞，與血管的穩(wěn)定性密切相關(guān)。包括血小板衍生生長因子（Platelet-derived growth factor subunit B，PDGF-B）、促血管生成素1（Angiopoietin-1，Ang-1）在內(nèi)的多種因子會(huì)促進(jìn)血管對PCs 的募集。但這些腫瘤血管PCs 仍然缺失或分離，并不能與血管壁穩(wěn)定結(jié)合[34]。Ang-1/Tie2 為促進(jìn)PCs 募集的重要信號(hào)。PCs 參與Ang-1 的產(chǎn)生，而通過Ang-1/Tie2 可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的活動(dòng)從而促進(jìn)血管的穩(wěn)定。研究證明內(nèi)皮細(xì)胞可分泌促血管生成素2（Ang-2），競爭性結(jié)合Tie2拮抗Ang-1 的作用[35]。Ang-2/Tie 2 可促使內(nèi)皮細(xì)胞與PCs 之間的連接變得疏松，從而使腫瘤的轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。有研究證明通過抑制Ang-2 通路，可促進(jìn)血管對PCs 的募集，從而抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移[36]。

未經(jīng)治療的腫瘤血管較正常組織血管有PCs分離、血管直徑大、密度異常等特點(diǎn)，其異常主要由VEGF 和Ang-2 水平升高所致。VEGF 在正常組織中可維持血管內(nèi)皮與PCs 的穩(wěn)定。也有研究表明，VEGF 的過表達(dá)使血管通透性增高，阻斷其受體VEGFR-2 可以維持血管靜水壓力梯度，加強(qiáng)藥物在腫瘤中的滲透[37]。

VEGF 為抗血管靶向藥物貝伐珠單抗、舒尼替尼、帕唑帕尼的共同靶點(diǎn)。一方面抑制腫瘤血管生成，另一方面促進(jìn)腫瘤血管基質(zhì)細(xì)胞重編程。而腫瘤血管基質(zhì)細(xì)胞重編程是促進(jìn)血管正?；募?xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，可以改善血管形態(tài)，促進(jìn)腫瘤間質(zhì)壓力恢復(fù)正常。血管正常化過程包括血管PCs 覆蓋增加、血管灌注改善、血管通透性降低、缺氧減輕，從而抑制腫瘤的進(jìn)展。研究證明，在人卵巢癌小鼠異種移植模型（SKOV-3）中，與安慰劑相比，貝伐珠單抗可增加血管周細(xì)胞覆蓋，誘導(dǎo)血管正?；痆38]。通常腫瘤的血管滲漏會(huì)導(dǎo)致腫瘤組織間質(zhì)液壓（Interstitial fluid pressure，IFP）增加。一項(xiàng)針對人小細(xì)胞肺癌54A、人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U87 裸鼠模型的研究顯示，DC101 作為一種抗VEGFR-2 單克隆抗體，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞在基底膜上分布，增加血管壁新生，促進(jìn)血管形態(tài)正?；?；同時(shí)降低IFP，促進(jìn)血管功能正?；痆39]。在病理性血管組織中，抗血管生成藥物可改善血管形態(tài)，促進(jìn)IFP 恢復(fù)正常，由此可增加藥物在腫瘤組織中的分布，其與化療藥物聯(lián)合可相輔相成，如VEGF 單抗增加伊立替康在腫瘤組織中的分布，并顯著增加腫瘤灌注；過表達(dá)PDGF-D 促進(jìn)血管正?；部稍黾踊熕幬镌谀[瘤組織中的分布[40]。

4 基于免疫治療聯(lián)合治療模式探索

4.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療已成為晚期惡性腫瘤的重要治療方式，程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（Programmed cell death-1，PD-1）與腫瘤細(xì)胞上的配體PD-L1 結(jié)合，抑制T 細(xì)胞作用和功能，從而使腫瘤細(xì)胞回避免疫應(yīng)答，逃過免疫殺傷效應(yīng)，在腫瘤的宿主免疫逃逸機(jī)制中發(fā)揮重要作用。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）為腫瘤免疫治療的重要組成部分，ICIs 已經(jīng)用于非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌及黑色素瘤等腫瘤的一線治療[41～43]。臨床常用的ICIs 是PD-1/PD-L1 單抗及CTLA-4 單抗。目前新靶點(diǎn)也在不斷研究之中，而主要在激活的T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和NK 細(xì)胞表面表達(dá)的LAG-3 是最受關(guān)注的靶點(diǎn)之一。靶向LAG-3 的瑞拉利單抗（Relatlimab）已被批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤的治療，特別是用于治療PD-L1＜1%和/或LAG 3 ≥1%的患者，其PFS 有顯著改善[44]。

但是單一的ICIs 在臨床治療中的治療效果有限，總體的臨床反應(yīng)率為15%～60%[45]，并且由于腫瘤復(fù)雜的免疫逃逸機(jī)制，ICIs 僅對部分患者有效，其療效與腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)。低應(yīng)答率和免疫相關(guān)不良事件（irAEs）限制了 ICIs 的臨床應(yīng)用[46]。

4.2 熱療聯(lián)合治療模式PD-1/PD-L1 為ICIs 的主要靶點(diǎn)。研究證明，較單用放療，放療聯(lián)合熱療的乳腺癌細(xì)胞在39℃、41℃和44℃熱刺激120h 后，PD-L1、PD-L2 和HVEM 表達(dá)均顯著增加。證實(shí)熱療可提高腫瘤PD-L1 表達(dá)，從而提高對ICIs 的應(yīng)答[47]。也有研究表明，熱療可以顯著改變腫瘤的免疫微環(huán)境：熱療產(chǎn)生的ICD 效應(yīng)可以增加細(xì)胞對ICIs 敏感性[48]。目前，許多使用熱療結(jié)合ICIs 治療的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究在進(jìn)行中，并顯示出克服上述ICIs 局限性的可能性，展現(xiàn)出極大的應(yīng)用前景。

熱刺激對血管的作用在于對血管的破壞和抑制血管的再生。熱刺激作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制其合成及分泌VEGF，從而抑制腫瘤血管形成，控制腫瘤生長。血管內(nèi)皮細(xì)胞較腫瘤細(xì)胞不易突變，因而很少產(chǎn)生耐藥性。此外熱療還具有放大效應(yīng)。通過人體正常的熱調(diào)解作用，正常組織加熱以后能夠很快散熱，而腫瘤組織的血管分布較為雜亂，加熱后熱度并不能像正常組織一樣快速分散，而持續(xù)存在，這樣熱刺激得以持續(xù)發(fā)揮作用。通過化療、精準(zhǔn)放療、免疫治療與熱療相聯(lián)合，形成熱療聯(lián)合多學(xué)科診療模式，使治療療效持續(xù)作用于腫瘤組織。目前基于納米材料的微波熱療平臺(tái)也取得了有效進(jìn)展，經(jīng)過CmHSP70 修飾的金納米顆粒靶向聚集于腫瘤，可高效轉(zhuǎn)化熱能，使光熱療法更精準(zhǔn)、更可控、更高效，也降低了對正常組織的損傷[49]。

4.3 抗血管藥物聯(lián)合治療模式抗血管酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors，TKI）單用可促進(jìn)腫瘤血管正?；寡躎KI 組治療9 天PCs覆蓋增多，無明顯內(nèi)皮細(xì)胞彌散?？寡躎KI 聯(lián)合PD-1 抗體治療至21 天，PCs 覆蓋仍保持，無明顯內(nèi)皮細(xì)胞彌散[50]。安羅替尼作為多靶點(diǎn)TKI，可抑制三種主要的促血管生成因子受體（VEGFR、PDGFR 和FGFR）[51]，不僅可以顯著抑制腫瘤新生血管，還可以改變腫瘤血管基質(zhì)，促進(jìn)血管正?；?，從而改善血管形態(tài)和腫瘤血液灌注，使得血管滲漏減少，缺氧緩解，促進(jìn)腫瘤間質(zhì)液壓恢復(fù)正常，進(jìn)而增加化療藥物在腫瘤組織中的分布，進(jìn)一步加強(qiáng)抗腫瘤效果。

抗血管藥物與免疫治療聯(lián)合也可增加抗體藥物在腫瘤組織中的分布，如使用阿昔替尼后，纖維蛋白外滲區(qū)域在腫瘤內(nèi)更為豐富[52]。VEGFR-TKI特異性遞送PD-1 單抗至腫瘤組織，且不會(huì)增加派安普利單抗在正常組織中的分布[53]。

有研究證實(shí)抗血管藥物與化療聯(lián)合可增加化療藥物在腫瘤組織中的分布，如VEGF 單抗增加伊立替康在腫瘤組織中的分布，并顯著增加腫瘤灌注[54]。貝伐珠單抗可增加拓?fù)涮婵?、依托泊苷在腫瘤組織中的分布[55]。舒尼替尼可增加替莫唑胺在腫瘤組織中的分布[56]。沙利度胺可增加環(huán)磷酰胺在腫瘤組織中的分布[57]。

5 總結(jié)與展望

熱療可以抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤，調(diào)節(jié)抗腫瘤/促腫瘤免疫細(xì)胞比例和細(xì)胞因子水平；抗血管藥物可抑制腫瘤血管生成，通過促進(jìn)腫瘤血管基質(zhì)細(xì)胞重編程，促進(jìn)血管正?；?。綜上所述，熱療和抗血管治療均可改善腫瘤組織缺氧，聯(lián)合免疫治療可協(xié)同增效；均可降低腫瘤組織間質(zhì)壓力，增加藥物在腫瘤組織中的分布；均可改善腫瘤組織缺氧，協(xié)同免疫治療，提升療效。雖然他們均可以有效抑制腫瘤生長，但是并不能完全作為治療腫瘤的獨(dú)立方案。聯(lián)合治療模式仍有很多問題有待解決：①缺乏有效的療效預(yù)測指標(biāo)，以精準(zhǔn)確定目標(biāo)人群；②如何選擇合適的聯(lián)用方案（單用/聯(lián)用）；③如何確定合適的治療時(shí)機(jī)及模式（同時(shí)/序貫、每天/每周、全身/局部）。對此我們?nèi)孕枰_展更多的基礎(chǔ)及臨床研究，探究有效的療效預(yù)測生物標(biāo)志物，以明確目標(biāo)人群，確定最佳聯(lián)合療法及用藥最佳時(shí)間、最佳劑量。