張瑞濤 田振宇 周繼升 郭麗君 徐昕曄

心肌血流儲備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）是藥物誘發(fā)最大充血狀態(tài)下的冠狀動脈內(nèi)跨病變壓力比值，被認(rèn)為是冠狀動脈功能學(xué)評價的“金標(biāo)準(zhǔn)”［1-3］。然而，F(xiàn)FR需要通過腺苷誘導(dǎo)冠狀動脈微循環(huán)最大充血狀態(tài)，增加檢查費用、延長手術(shù)時間，腺苷的副作用也限制了其在心動過緩、低血壓、哮喘等患者中的應(yīng)用。研究表明在冠狀動脈臨界病變中FFR應(yīng)用比例不足20%［4-5］。

基于FFR的檢測原理，一些更簡便的非血管擴張劑依賴的非充血壓力比值（nonhyperemic pressure ratios，NHPR）逐漸被引入臨床。在保證一定程度評估準(zhǔn)確性的同時避免了血管擴張劑的副作用，減少了手術(shù)費用，縮短了手術(shù)時間，日益受到重視，其中定量血流分?jǐn)?shù)（quantitative flow ratio，QFR）和靜息全周期比值（resting full-cycle ratio，RFR）是近年來研究較多的NHPR指標(biāo)。RFR為靜息狀態(tài)整個心臟周期中冠狀動脈遠(yuǎn)端壓力與主動脈壓之比的最低值，而QFR以冠狀動脈造影的圖像為基礎(chǔ)進(jìn)行血流動力學(xué)模擬計算獲得冠狀動脈功能學(xué)評估結(jié)果，均展現(xiàn)出了非常好的臨床應(yīng)用前景［6］。然而，直接比較二者診斷一致率的研究較少，國內(nèi)缺乏相關(guān)研究。本研究旨在進(jìn)一步比較RFR和QFR與FFR的診斷一致率，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性納入2020年9月至2022年1月，于北京大學(xué)第三醫(yī)院因冠狀動脈性心臟病行冠狀動脈造影并同時接受RFR和FFR檢測的142例患者。接受多支病變RFR和FFR檢測患者僅納入首次進(jìn)行檢測的血管病變。RFR、FFR檢測適應(yīng)證為造影提示血管直徑狹窄程度30%～70%的臨界病變或直徑狹窄50%～90%無心肌缺血客觀證據(jù)的病變［7］。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）左或右冠狀動脈開口病變；（2）冠狀動脈旁路移植術(shù)后患者；（3）發(fā)病7 d內(nèi)的急性心肌梗死；（4）心力衰竭（紐約心臟病協(xié)會心功能分級Ⅲ～Ⅳ級）；（5）有創(chuàng)血壓檢測收縮壓≤90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（6）心率≤60次/分；（7）哮喘病史；（8）估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）。本研究經(jīng)北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（M2023683），并獲得患者及其家屬知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 通過電子病歷系統(tǒng)收集患者人口學(xué)數(shù)據(jù)、冠心病危險因素、臨床合并癥。由兩位經(jīng)驗豐富、對冠狀動脈功能學(xué)檢測結(jié)果不知情的研究人員對入選患者冠狀動脈造影圖像進(jìn)行冠狀動脈定量分析（quantitative coronary analysis，QCA），記錄患者的病變部位、最小管腔直徑、最小管腔面積等病變解剖學(xué)指標(biāo)。

1.2.2 冠狀動脈功能學(xué)檢測 所有RFR和FFR檢測均由有冠狀動脈功能學(xué)檢測經(jīng)驗的介入醫(yī)師完成。RFR和FFR檢測使用Volcano S5（美國Volcano corporation公司）冠狀動脈腔內(nèi)生理記錄分析儀和其配套壓力導(dǎo)絲。在冠狀動脈內(nèi)注射硝酸甘油排除冠狀動脈痙攣后，首先進(jìn)行RFR檢測，在患者的心率穩(wěn)定時，對背景壓力進(jìn)行測量。然后在心臟全周期內(nèi)（整個舒張期和收縮期）測量狹窄前后的冠狀動脈壓力值，計算RFR值。隨后經(jīng)肘正中靜脈以140 μg/（kg·min）流速輸注三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）誘發(fā)微循環(huán)最大充血狀態(tài)（持續(xù)2～4 min，動脈收縮壓下降20 mmHg左右），壓力曲線穩(wěn)態(tài)后壓差最大時的Pd和Pa比值，即FFR值。QFR由有資質(zhì)的心導(dǎo)管室技術(shù)人員完成。檢測過程將原始冠狀動脈造影圖像導(dǎo)入AngioPlus系統(tǒng)［博動醫(yī)學(xué)影像科技（上海）有限公司］，選取靶血管圖像清晰、角度差至少＞25°的兩幅CAG圖像，系統(tǒng)自動進(jìn)行血管輪廓標(biāo)記和血管重建，由技術(shù)人員進(jìn)行血管輪廓修正，通過3D模型計算血管QFR。以RFR＜0.89、FFR≤0.80、QFR≤0.80為判斷心肌是否存在缺血的臨界值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

統(tǒng)計學(xué)計算和圖表繪制工作通過SPSS 27.0軟件、GraphPad Prism 9.4.0軟件及R語言軟件4.3.1完成。計量資料通過Kolmogorov-Smirnov法進(jìn)行正態(tài)分布檢驗，非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（Q1，Q3）］表示；符合正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示。計數(shù)資料用例數(shù)和百分比描述。正態(tài)分布計量資料間的相關(guān)性分析應(yīng)用Pearson相關(guān)性檢驗，非正態(tài)分布計量資料間的相關(guān)性分析應(yīng)用Spearman相關(guān)性檢驗。采用配對卡方檢驗及Kappa檢驗分析一致性。以FFR≤0.80作為判斷存在心肌缺血的標(biāo)準(zhǔn)，分別對RFR進(jìn)行受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析，計算曲線下面積（area under the curve，AUC）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線臨床特征

共有157例患者同時進(jìn)行了RFR和FFR檢測，其中15例患者不符合QFR檢測條件，原因分別為左主干病變（6例）、血管過度迂曲（5例）、缺少角度差大于25°的冠狀動脈造影圖像（4例）。進(jìn)行QFR檢測的142例患者年齡中位數(shù)66（58，71）歲，87例（61.3%）為男性，57例（40.1%）患者診斷為不穩(wěn)定型心絞痛。110支（77.5%）靶病變位于左前降支（left anterior descending，LAD），基線靶血管病變最小管腔面積為2.32（1.58，3.13）mm2，最小管腔直徑為1.72（1.42， 2.00）mm?；€數(shù)據(jù)見表1。RFR、QFR、FFR指標(biāo)的分布情況見圖1。

圖1 RFR、QFR、FFR 數(shù)據(jù)分布情況Figure 1 Distribution of RFR， QFR， and FFR Data

表1 142 例患者基線臨床特征Table 1 Baseline Clinical Characteristics of the 142 Patients

2.2 RFR與FFR的相關(guān)性及診斷一致率

Spearman相關(guān)性分析顯示，RFR與FFR呈顯著線性相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)r=0.814（95%CI0.748～0.864，P＜0.0001，圖2）。Bland-Altman分析表明RFR與FFR均具有較高的一致性（圖3），其中RFR與FFR差值的平均值為（0.033±0.047），95%一致性界限（-0.061～0.130）。RFR對應(yīng)FFR≤0.80的AUC 0.786（95%CI0.715～0.857），敏感度80.00%，特異度77.17%，陽性預(yù)測值65.57%，陰性預(yù)測值87.65%，診斷一致率78.17%。

圖2 RFR 與FFR 的Pearson 相關(guān)性分析Figure 2 Pearson Correlation Analysis between RFR and FFR

圖3 RFR 與FFR 的Bland-Altman 分析Figure 3 Bland-Altman Analysis between RFR and FFR

2.3 QFR與FFR的相關(guān)性及診斷一致率

Spearman相關(guān)性分析顯示，QFR與FFR呈顯著線性相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)r=0.617（95%CI0.503～0.709，P＜0.0001，圖4）。Bland-Altman分析表明QFR與FFR均具有較高的一致性（圖5），其中QFR與FFR差值的平均值為（0.027±0.096），95%一致性界限（-0.160～0.215）。QFR對應(yīng)的FFR≤0.80的AUC 0.707（95%CI0.633～0.782），敏感度48.00%，特異度93.48%，陽性預(yù)測值80.00%，陰性預(yù)測值76.79%，診斷一致率77.46%。

圖4 QFR 和FFR 的Pearson 相關(guān)性分析Figure 4 Pearson Correlation Analysis between QFR and FFR

圖5 QFR 和FFR 的Bland-Altman 分析Figure 5 Bland-Altman Analysis between QFR and FFR

2.4 QFR和RFR診斷準(zhǔn)確性比較

整個研究人群，RFR對應(yīng)FFR ≤0.80的AUC 0.786（95%CI0.715～0.857），QFR對應(yīng)的FFR≤0.80的AUC 0.707（95%CI0.633～0.782），兩者AUC的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.056，圖6）。

圖6 RFR、QFR 預(yù)測 FFR 的 ROC 曲線Figure 6 ROC Curves for RFR and QFR in Predicting FFR

2.5 亞組分析

2.5.1 性別 在87例男性患者中，RFR與FFR呈現(xiàn)出較好的線性相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=0.738（95%CI0.568～0.873，P＜0.001），診斷一致率78.02%，AUC 0.784（95%CI0.692～0.875）。QFR與FFR的線性相關(guān)系數(shù)r=0.665（95%CI0.481～0.816，P＜0.001），診斷一致率78.02%，AUC 0.710（95%CI0.611～0.810）。RFR和QFR的AUC差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.121，圖7A）。在55例女性患者中，RFR與FFR的線性相關(guān)系數(shù)r=0.568（95%CI0.339～0.733，P＜0.001），診斷一致率76.67%，AUC 0.788（95%CI0.673～0.904）。QFR與FFR的線性相關(guān)系數(shù)r=0.553（95%CI0.320～0.723，P＜0.001），診斷一致率76.47%，AUC 0.714（95%CI0.606～0.823）。RFR和QFR的AUC差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.327，圖7B）。2.5.2 靶病變 在110例LAD靶病變中，RFR與FFR的線性相關(guān)系數(shù)r=0.694（95%CI0.336～0.825，P＜0.001），診斷一致率79.63%，AUC 0.755（95%CI0.654～0.856）。QFR與FFR的線性相關(guān)系數(shù)r=0.665（95%CI0.502～0.801，P＜0.001），診斷一致率77.78%，AUC 0.697（95%CI0.582～0.812）。RFR和QFR的AUC差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.212，圖7C）。在32例非LAD靶病變中，RFR與FFR的線性相關(guān)系數(shù)r=0.682（95%CI0.361～0.991，P＜0.010），診斷一致率73.53%，AUC 0.757（95%CI0.604～0.910）。QFR與FFR的線性相關(guān)系數(shù)r=0.625（95%CI0.291～0.8773，P＜0.05），診斷一致率76.47%，AUC 0.684（95%CI0.519～0.849）。RFR和QFR的AUC差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.405，圖7D）。

圖7 各亞組ROC 曲線 A.男性；B.女性；C.LAD；D.非LADFigure 7 ROC Curves for Various Subgroups

3 討論

FFR為目前冠狀動脈功能學(xué)評估的金標(biāo)準(zhǔn)，但其應(yīng)用受到血管擴張劑的副作用限制［1-3］。NHPR可在非充血狀態(tài)下對冠狀動脈功能學(xué)狀態(tài)進(jìn)行評估，拓寬了冠狀動脈功能學(xué)評估的受益人群，目前比較成熟的包括基于壓力導(dǎo)絲檢測的瞬時無波形比值（instantaneous wave-free ratio，iFR）、RFR等，以及基于冠狀動脈造影影像分析的QFR等［8-10］。

RFR是一種新的NHPR，RFR測量整個心動周期內(nèi)的最大相對壓差，與收縮或舒張期無關(guān)，在VALIDATE RFR研究［11］中，確定了RFR的最佳臨界值為0.89，與FFR診斷一致率達(dá)81.3%。但RFR檢測仍需依賴壓力導(dǎo)絲，高昂的費用和潛在的冠狀動脈損傷風(fēng)險限制了其臨床應(yīng)用［12］。QFR通過分析冠狀動脈造影圖像獲得冠狀動脈的壓力梯度和血流量信息，為非壓力導(dǎo)絲依賴的冠狀動脈功能學(xué)檢查技術(shù)，減少了操作時間、醫(yī)療費用、操作風(fēng)險。研究顯示QFR評估冠狀動脈臨界病變具有較高的準(zhǔn)確性和可行性［13］。

本研究結(jié)果顯示QFR、RFR與FFR的診斷一致率相當(dāng)，其中RFR與FFR診斷一致率與VALIDATE RFR等研究接近，但QFR與FFR診斷一致率低于大多數(shù)大規(guī)模前瞻性研究［11，14-15］。推測導(dǎo)致上述差異的可能原因為：（1）RFR為嚴(yán)格按照操作規(guī)范進(jìn)行的實時檢測，準(zhǔn)確性較高；（2）QFR的檢測為回顧性分析，即使本研究入選的冠狀動脈造影圖像均滿足QFR分析要求，依然可能對研究結(jié)果存在一定影響。目前僅有兩項研究直接比較了RFR、QFR與FFR的診斷一致率，結(jié)果表明QFR與FFR診斷一致率高于RFR，與本研究略有不同。Wienemann等［16］在544例患者的626處冠狀動脈臨界病變中發(fā)現(xiàn)QFR對應(yīng)FFR≤0.80的AUC高于RFR（0.938比0.869，P＜0.01），與FFR診斷一致率高于RFR（91%比79%，P＜0.01）。Cortés等［17］在77例患者的101處冠狀動脈臨界病變中發(fā)現(xiàn)QFR與FFR診斷一致率高于RFR。目前研究證據(jù)均來自單中心小樣本研究，RFR與QFR的診斷準(zhǔn)確性的比較仍需更大規(guī)模前瞻性研究進(jìn)行驗證。

值得注意的是，本研究中QFR和RFR與FFR診斷一致率僅接近80%，RFR和QFR的陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值均低于90%，提示單獨應(yīng)用NHPR進(jìn)行冠狀動脈功能學(xué)評估仍存在相當(dāng)比例的不適當(dāng)評估結(jié)果［18］。為了明確QFR和RFR在何種病變中具有更好的診斷能力，本研究進(jìn)一步進(jìn)行了亞組分析。既往研究提示女性患者FFR更低，相似病變中FFR值較男性更高［19］。本研究中QFR、RFR與FFR診斷一致率在男性和女性中差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。病變位置對NHPR與FFR診斷一致率有一定影響，病變所在血管心肌供血范圍越大，NHPR與FFR一致率越高［20］。因此本研究中進(jìn)一步對LAD和非LAD靶病變進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示QFR、RFR與FFR診斷一致率在兩組間差異仍無統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果表明性別、靶病變位置對二者診斷準(zhǔn)確性影響較小，但由于本研究樣本量較小，亞組分析結(jié)果需謹(jǐn)慎解讀。

QFR和RFR具有各自的優(yōu)勢。QFR檢測流程更為簡單，無需壓力導(dǎo)絲，因此減少了醫(yī)療費用和操作風(fēng)險。Stader等［21］在102例冠狀動脈臨界病變中分析了QFR與RFR/iFR，結(jié)果表明兩者診斷一致率89.2%，QFR檢測耗時明顯低于RFR/iFR檢測（501 s比734 s，P＜0.001），放射劑量更低（307 cGycm2比599 cGycm2，P＜0.001），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，但對比劑用量差異無統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)一步證明了上述觀點。因此，在二者與FFR診斷一致率相似的前提下，QFR更適合作為冠狀動脈臨界病變的初篩手段。 但QFR計算依賴于高質(zhì)量的冠狀動脈造影圖像，本研究中約9.6%的病例因冠狀動脈造影圖像質(zhì)量和病變特征無法進(jìn)行QFR檢測，其他QFR研究中也有相當(dāng)比例患者因類似原因無法進(jìn)行QFR評估［22］。而RFR對病變部位、解剖學(xué)特征無特殊要求，因此適用于對絕大多數(shù)冠狀動脈病變進(jìn)行功能學(xué)評估。

本研究存在一定局限性。（1）本研究為回顧性研究，研究結(jié)論需更大規(guī)模前瞻性研究驗證；（2）由于本研究樣本量較小，僅對性別、LAD與非LAD病變進(jìn)行亞組分析，未對病變類型等進(jìn)行亞組分析，較小的樣本量也使得亞組分析的結(jié)果需要謹(jǐn)慎解讀；（3）本研究入組患者以穩(wěn)定型心絞痛為主，僅納入患者首次進(jìn)行功能學(xué)檢測的血管資料，LAD病變占比較高，存在一定選擇偏倚；（4）本研究冠狀動脈造影未嚴(yán)格按QFR檢測流程進(jìn)行，對QFR檢測準(zhǔn)確性可能產(chǎn)生一定影響。

綜上，以FFR為金標(biāo)準(zhǔn)，QFR與RFR評估冠狀動脈臨界病變具有相似診斷準(zhǔn)確率，性別與靶病變位置對二者診斷準(zhǔn)確性影響較小。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突