武康寧，蔡成森，彭召云，于健健，楊勝真，王健，王珺

COVID-19具有多種臨床表現，從輕度流感樣癥狀到急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）導致的嚴重呼吸衰竭。隨著COVID-19疫情持續(xù)蔓延，住院COVID-19患者中繼發(fā)肺部感染者數量增加，進而導致機械通氣需求量增加、多器官功能障礙發(fā)生率和死亡率升高［1］。COVID-19相關肺曲霉菌?。–OVID-19-associated pulmonary aspergillosis，CAPA）被認為是危及COVID-19患者生命安全的繼發(fā)性肺部感染［2］，但不同研究顯示其患病率的差異較大［3］，分析原因可能與CAPA的診斷方法及診斷標準等不同有關。本研究旨在通過Meta分析方法評估CAPA患者發(fā)病率及其臨床特征、治療和預后，以期提高臨床工作者對CAPA的認識。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、維普網、萬方數據知識服務平臺、中國知網中有關CAPA的文獻，檢索時間從建庫至2023-03-01。英文檢索詞：“COVID-19”“pulmonary aspergillosis”“CAPA”；中文檢索詞：“新冠”“新型冠狀病毒肺炎”“肺曲霉菌”“CAPA”。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）中文或英文文獻；（2）CAPA診斷標準明確的文獻；（3）可獲取完整數據及全文的文獻；（4）結局指標，包括CAPA發(fā)病率、臨床特征（包括性別、吸煙率、基礎疾病、臨床表現及CT表現）、治療（包括COVID-19用藥情況和抗真菌治療）及預后（死亡率）。

1.2.2 排除標準 （1）重復發(fā)表文獻；（2）綜述、個案、評論、會議摘要及分子機制類文獻；（3）資料不全，無法提取具體數據的文獻；（4）樣本量＜10例的文獻。

1.3 文獻篩選與數據提取 由2名研究人員根據文獻納入與排除標準獨立篩選文獻、提取數據，并交叉核對，如遇分歧則協商解決。首先，采用Endnote X9軟件去除重復文獻；然后閱讀文獻題目和摘要，剔除與本研究不相關文獻；最后，閱讀全文，進一步篩選目標文獻。提取的數據資料包括第一作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、COVID-19患者例數、CAPA患者例數、診斷標準及結局指標。

1.4 文獻質量評價 采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［4］評價文獻質量，滿分9分，其中0～3分為文獻質量差、4～6分為文獻質量中等、7～9分為文獻質量高。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Stata 17.0統(tǒng)計學軟件進行數據處理。采用雙反正弦轉換法對率進行轉換并合并計算。采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，采用I2檢驗和Q檢驗進行統(tǒng)計學異質性檢驗，以I2≤50%且P≥0.05表示無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；以I2＞50%或P＜0.05表示存在統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 本研究初步獲得文獻386篇，剔除重復文獻8篇，依次閱讀題目、摘要及全文，最終納入18篇文獻［5-22］，均為高質量文獻，共包括6 329例COVID-19患者、1 028例CAPA患者，3種CAPA診斷標準［23-25］。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征及NOS評分見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 CAPA發(fā)病率 18篇文獻［5-22］報道了CAPA發(fā)病率，各文獻間有統(tǒng)計學異質性（I2=96.9%，P＜0.001），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，CAPA發(fā)病率為0.11〔95%CI（0.10，0.11）〕，見圖2。

2.2.2 CAPA患者臨床特征 Meta分析結果顯示，CAPA患者男性占比較高，為0.75〔95%CI（0.72，0.78）〕；發(fā)熱、咳嗽、呼吸急促發(fā)生率較高，分別為0.90〔95%CI（0.86，0.93）〕、0.64〔95%CI（0.58，0.70）〕、0.64〔95%CI（0.56，0.72）〕；斑片狀浸潤、肺實變的檢出率較高，分別為0.88〔95%CI（0.83，0.94）〕、0.73〔95%CI（0.68，0.79）〕，見表2。

表2 CAPA患者臨床特征的Meta分析結果Table 2 Meta-analysis results of clinical characteristics of CAPA patients

2.2.3 CAPA患者治療情況 Meta分析結果顯示，CAPA患者皮質類固醇使用率最高，為0.96〔95%CI（0.95，0.98）〕；CAPA患者伏立康唑使用率為0.33〔95%CI（0.26，0.40）〕，兩性霉素B脂質體使用率為0.25〔95%CI（0.20，0.30）〕，見表3。此外，HASHIM等［13］研究報道，8例（10.8%）患者使用艾沙康唑進行抗真菌治療；ERGüN等［20］研究報道，2例（3.4%）患者使用卡泊芬凈進行抗真菌治療。

表3 CAPA患者治療情況的Meta分析結果Table 3 Meta-analysis results of the treatment of CAPA patients

2.2.4 CAPA患者死亡率 10篇文獻［6-9，11，13-14，17-18，22］報道了CAPA患者死亡率，各文獻間有統(tǒng)計學異質性（I2=61.7%，P=0.005），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，CAPA患者死亡率為0.52〔95%CI（0.48，0.56）〕，見圖3。

圖3 CAPA死亡率的森林圖Figure 3 Forest map of CAPA mortality

3 討論

3.1 CAPA發(fā)病率 研究表明，重癥COVID-19患者容易繼發(fā)或合并呼吸系統(tǒng)病原體感染［26］。意大利一項包含168例COVID-19患者的研究結果顯示，20例（11.9%）患者發(fā)生了可能的CAPA［27］。荷蘭一項研究結果顯示，31例COVID-19 ICU患者曲霉菌病發(fā)生率為19.4%［28］。巴基斯坦一項研究結果顯示，23例COVID-19 ICU住院患者中5例（21.7%）氣管抽吸物中分離出曲霉菌［29］。本研究結果顯示，CAPA發(fā)病率為11.0%，與上述研究結果相近。目前診斷肺曲霉病常以支氣管肺泡灌洗液和肺活檢作為微生物標本，但為了保護醫(yī)護人員免受氣溶膠暴露，臨床上較少使用上述診斷方法，同時血清半乳甘露聚糖檢測也限制了侵襲性氣道曲霉菌病的診斷，這使CAPA診斷成為一項臨床挑戰(zhàn)。

3.2 CAPA臨床特征 本Meta分析結果顯示，CAPA患者男性占比較高，為75%；發(fā)熱、咳嗽、呼吸急促發(fā)生率較高，分別為90%、64%、64%，提示CAPA患者男性居多，主要臨床表現為發(fā)熱、咳嗽、呼吸急促。研究表明，糖尿病是與CAPA相關的唯一潛在合并癥，其會導致肺部結構和功能改變，并削弱免疫系統(tǒng)，進而提高肺部真菌感染的潛在發(fā)生風險［30］。本Meta分析結果顯示，CAPA患者糖尿病發(fā)生率為36%。通過計算機斷層掃描量化病灶已被證明是COVID-19嚴重程度和早期死亡的預測因子［31］。本Meta分析結果顯示，CAPA患者斑片狀浸潤、肺實變的檢出率較高，分別為88%、73%，提示CAPA患者肺部大多呈浸潤形態(tài)，易存在不同程度肺實變，但非特異性CT表現已成為判斷COVID-19患者是否發(fā)生肺曲霉菌感染的主要障礙。

3.3 CAPA治療情況 全身性皮質類固醇已被廣泛用于重癥COVID-19患者的標準治療［32］，但既往研究表明，高劑量皮質類固醇與CAPA相關［33］。本Meta分析結果顯示，CAPA患者皮質類固醇使用率最高，為96%。分析原因可能如下：皮質類固醇會抑制單核細胞和巨噬細胞的真菌殺傷作用，但具體取決于皮質類固醇的治療持續(xù)時間和劑量。DELLIèRE等［22］研究表明，阿奇霉素治療劑量＞1 500 mg時可能增加侵入性肺曲霉菌病的發(fā)生風險。托珠單抗是一種抗白介素6受體的重組人源化單克隆抗體，常用于治療嚴重COVID-19、結核病及過敏性支氣管肺曲霉病。但一項涉及544例COVID-19患者的研究結果顯示，接受托珠單抗治療者繼發(fā)感染風險增加［34］。相反，一項包含4 485例COVID-19患者的研究表明，接受托珠單抗治療與繼發(fā)性感染無明顯相關性［35］。本Meta分析結果顯示，CAPA患者阿奇霉素、托珠單抗使用率分別為43%、23%。

侵襲性肺曲霉病的主要抗真菌藥物類型包括多烯類（兩性霉素B）、三唑類（伏立康唑、伊曲康唑、艾沙康唑和泊沙康唑）和棘白菌素類（卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈）?！?020年ECMM/ISHAM COVID-19相關肺曲霉病的診斷標準和處置共識》［23］推薦伏立康唑或艾沙康唑為CAPA的一線治療用藥，如出現唑類耐藥問題則選用兩性霉素B脂質體進行抗真菌治療。FALAGAS等［36］研究發(fā)現，卡泊芬凈組因藥物毒性而停藥者占比及腎毒性、低鉀血癥、發(fā)熱發(fā)生率低于兩性霉素B脂質體組。本Meta分析結果顯示，CAPA患者伏立康唑、兩性霉素B脂質體使用率分別為33%、25%，提示抗真菌藥物使用率均較低，可能由于臨床對CAPA缺乏認識而導致抗真菌治療延遲。

3.4 CAPA死亡率 既往研究報道，CAPA患者預后較差［37］；約10%的重癥COVID-19 ICU患者發(fā)生了CAPA，且CAPA死亡率為54%［38］。本Meta分析結果顯示，CAPA死亡率為52%，與上述研究結果一致，分析原因可能與臨床對CAPA缺乏認識而導致抗真菌治療延遲有關。

綜上所述，COVID-19患者CAPA發(fā)病率為11%，CAPA患者男性居多，主要臨床表現為發(fā)熱、咳嗽、呼吸急促，絕大多數接受皮質類固醇治療，CT表現主要為斑片狀浸潤及肺實變，死亡率為52%。今后仍需要更大規(guī)模的臨床研究來闡明CAPA的潛在相關因素、臨床特點、死亡風險等，以降低CAPA的患病率及死亡率。且本Meta分析仍存在一定局限性：（1）未完全統(tǒng)計研究人群的臨床特征；（2）納入研究數量有限，且其樣本量、人群特點、治療手段等存在一定差異；（3）存在發(fā)表偏倚，可能影響結果的可靠性。

作者貢獻：武康寧、王珺進行文章的構思與設計，負責撰寫、修訂論文，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理；蔡成森、彭召云進行研究的實施與可行性分析；武康寧、楊勝真進行數據收集、整理、分析；武康寧、于健健、王健進行結果分析與解釋。

本文無利益沖突。