張瑞瑞,武權(quán)生,潘 文,康開(kāi)彪,王懿嫻

(1.甘肅省蘭州市中醫(yī)醫(yī)院,甘肅 蘭州 730050;2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730000;3.甘肅省中醫(yī)藥研究院,甘肅 蘭州 730050)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育齡婦女常見(jiàn)的一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征,為無(wú)排卵性不孕的主要原因[1]。該病主要表現(xiàn)包括排卵障礙、月經(jīng)周期不規(guī)律、雄激素水平高、抑郁和其他情緒障礙[2]。PCOS患者常出現(xiàn)胰島素抵抗、肥胖和其他代謝紊亂,患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較高[3]。此外,PCOS 患者容易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群,且易患脂肪肝、代謝綜合征[4]。西醫(yī)多采用促排卵及降低雄激素的藥物治療PCOS,雖然可以達(dá)到一定的治療效果,但是長(zhǎng)期應(yīng)用不僅會(huì)增加患者肝腎代謝負(fù)擔(dān),還會(huì)增加遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。中藥在調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、促進(jìn)身體激素分泌、達(dá)到平衡狀態(tài)等方面具有一定優(yōu)勢(shì)。本研究探討補(bǔ)腎化瘀方治療腎虛血瘀型PCOS的臨床療效及對(duì)血清AMPK、LKB1 m RNA 水平的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年6月在甘肅省中醫(yī)院婦產(chǎn)科治療的60例腎虛血瘀型PCOS患者,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組,每組30例。對(duì)照組年齡23～37歲,平均(33.46±1.87)歲;病程1～8 年,平均(6.23±1.59)年。治療組年齡22～36歲,平均(34.78±1.79)歲;病程1～7 年,平均(5.39±2.15)年。兩組患者一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》中相關(guān)倫理要求[5]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 長(zhǎng)期無(wú)排卵;多囊卵巢形態(tài);高雄激素血癥,Ferriman-Gallwey(F-G)評(píng)分≥5 分,總睪酮＞2.6 nmol/L,游離睪酮≥6.0 pg/m L[6]。

(2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中腎虛血瘀型PCOS的辨證標(biāo)準(zhǔn)制定[7]。癥見(jiàn)腰膝酸軟,月經(jīng)不調(diào),月經(jīng)量少甚至閉經(jīng),精神抑郁,痛經(jīng),舌紫暗,有瘀點(diǎn)或瘀斑,脈沉澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡20～50歲;無(wú)炎性反應(yīng);無(wú)慢性肝病、腎病、腫瘤等病史;患者同意參與本研究,并簽署知情同意書(shū);積極配合治療,接受隨訪。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 近3個(gè)月服用其他治療PCOS藥物者;精神疾病者;合并心血管疾病、2型糖尿病者;其他引起高雄激素血癥的疾病者,如雄激素分泌腫瘤、庫(kù)欣綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、高泌乳素血癥;病情危重者;拒絕隨訪者;對(duì)研究藥物過(guò)敏者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 自月經(jīng)第5日起開(kāi)始服用炔雌醇環(huán)丙孕酮片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20100003,2 mg/片),每次1片,每日1次,餐中或餐后服用,連服21 d后停藥,待月經(jīng)來(lái)潮,于第5日開(kāi)始再次口服,連續(xù)服用3個(gè)月經(jīng)周期。

2.2 治療組 于月經(jīng)周期第10日開(kāi)始口服補(bǔ)腎化瘀方治療。處方:菟絲子20 g,山萸肉15 g,川芎10 g,丹參15 g,紅花9 g,女貞子10 g,墨旱蓮10 g。由蘭州市中醫(yī)醫(yī)院制劑室制備顆粒劑。每日1劑,每日兩次,連用10劑。連續(xù)服用3個(gè)月經(jīng)周期。治療期間妊娠者停止服藥。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) ①多毛癥和痤瘡變化情況。參照F-G評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定9個(gè)部位的毛發(fā)生長(zhǎng)情況,每個(gè)部位的評(píng)分為0～4分,最高為36分,分?jǐn)?shù)越高表明癥狀越嚴(yán)重。參照痤瘡綜合分級(jí)系統(tǒng)(GAGS)評(píng)分評(píng)估前額、右臉頰、左臉頰、鼻子、下巴、胸部或上背部痤瘡變化情況。皮損分為4級(jí),0分=無(wú)皮損,1分≥1個(gè)粉刺,2分≥1個(gè)丘疹,3分≥1個(gè)膿皰,4分≥1個(gè)結(jié)節(jié),該區(qū)分值=皮損分值×分區(qū)評(píng)分,再相加為總分值,分?jǐn)?shù)越高表明癥狀越嚴(yán)重。②卵巢功能及妊娠率。治療3個(gè)月后,在月經(jīng)周期第10～15日進(jìn)行超聲檢查,計(jì)算成熟卵泡排卵率、卵泡發(fā)育率、妊娠率、子宮內(nèi)膜厚度、卵巢體積。③血清AMPK、LKB1 mRNA 水平。采用Real-time PCR 檢測(cè)兩組患者治療前后血清AMPK、LKB1 mRNA水平。

3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)定療效[8]。治愈:月經(jīng)周期、經(jīng)量恢復(fù)正常,其他伴隨癥狀基本消失,中醫(yī)證候積分減少≥95%,彩超見(jiàn)排卵或妊娠;顯效:月經(jīng)周期、經(jīng)量及伴隨癥狀明顯改善,中醫(yī)證候積分減少≥70%且＜95%,彩超見(jiàn)卵泡正常發(fā)育;有效:月經(jīng)周期、經(jīng)量及伴隨癥狀稍有改善,中醫(yī)證候積分減少≥30%且＜70%,彩超見(jiàn)卵泡體積增大;無(wú)效:月經(jīng)周期、經(jīng)量及伴隨癥狀基本無(wú)改善,中醫(yī)證候積分減少＜30%,彩超見(jiàn)卵泡無(wú)發(fā)育。總有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 結(jié)果

(1)臨床療效比較 治療后,治療組總有效率為83.33%(25/30),高于對(duì)照組的70.00%(21/30),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征患者臨床療效比較[例(%)]

(2)多毛癥和痤瘡評(píng)分比較 治療后,兩組患者F-G 多毛、GAGS痤瘡評(píng)分均較治療前降低,且治療組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征患者治療前后多毛癥和痤瘡評(píng)分比較(分,±s)

表2 兩組腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征患者治療前后多毛癥和痤瘡評(píng)分比較(分,±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 Ferriman-Gallwey評(píng)分痤瘡綜合分級(jí)系統(tǒng)評(píng)分治療組 30 治療前 15.34±3.79 19.54±4.92治療后 7.73±2.36△▲ 6.74±1.87△▲對(duì)照組 30 治療前 16.32±3.31 19.29±5.64治療后 10.46±2.94△ 11.34±3.74△

(3)卵巢功能及妊娠率比較 治療后,治療組成熟卵泡排卵率、卵泡發(fā)育率均高于對(duì)照組,妊娠率低于對(duì)照組,子宮內(nèi)膜厚度、卵巢體積均小于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征患者治療前后卵巢功能及妊娠率比較

(4)血清AMPK、LKB1 m RNA 水平比較 治療前,兩組患者血清AMPK、LKB1 mRNA水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者血清AMPK、LKB1 mRNA 水平均低于治療前,治療組均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征患者治療前后血清AMPK、LKB1 mRNA水平比較(ng/μL,±s)

表4 兩組腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征患者治療前后血清AMPK、LKB1 mRNA水平比較(ng/μL,±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 AMPK m RNA 水平 LKB1 m RNA 水平治療組 30 治療前 1.22±0.18 2.04±0.17治療后 0.治療前 1.88±0.13△▲ 1.62±0.24△▲對(duì)照組 30 26±0.16 2.36±0.26治療后 1.10±0.17△ 1.86±0.24△

4 討論

西醫(yī)治療PCOS的療效并不理想,且有一定的不良反應(yīng)。中藥治療PCOS的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。一是中藥可以有效改善胰島素抵抗和糖脂紊亂。中草藥改善胰島素抵抗與胰島素信號(hào)通路各方面的干預(yù)有關(guān),主要包括胰島素受體、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體、糖原合成酶激酶3、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和AMP活化蛋白激酶(AMPK)[9]。二是中藥可以通過(guò)提高子宮內(nèi)膜容受性,從而提高生育能力。子宮內(nèi)膜是雌激素和孕激素的主要靶器官,雌激素和孕激素能促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖和分化,增強(qiáng)子宮內(nèi)膜接受胚胎的能力。補(bǔ)腎中藥可以促進(jìn)血液循環(huán),增加子宮內(nèi)膜血供,從而改善子宮內(nèi)膜容受性,為胚胎植入提供良好環(huán)境,提高妊娠率[10]。三是中藥可能通過(guò)下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)促性腺激素和性激素的分泌,從而促進(jìn)卵泡成熟和排出[11]。PCOS通過(guò)增加促性腺激素釋放激素,升高促黃體生成素水平,降低促卵泡生成激素水平,從而增加雄激素分泌,抑制顯性卵泡形成,影響排卵。四是中藥可能通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素樣生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子和炎癥細(xì)胞因子的表達(dá),從而緩解PCOS的癥狀[12]。

PCOS屬于中醫(yī)“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕”“腹部腫塊”等范疇。腎虛血瘀是PCOS的主要病機(jī),治療應(yīng)以補(bǔ)腎活血為主[13-14]。補(bǔ)腎化瘀方由菟絲子、山茱萸、川芎、丹參、紅花、女貞子、墨旱蓮組成。方中菟絲子、山茱萸補(bǔ)腎益精,女貞子、墨旱蓮養(yǎng)肝腎、益精血,丹參、川芎活血養(yǎng)血,紅花補(bǔ)益氣血而不留瘀。諸藥合用,共奏補(bǔ)腎活血、化瘀調(diào)經(jīng)之功。本研究結(jié)果顯示,采用補(bǔ)腎化瘀方治療腎虛血瘀型PCOS患者,可明顯促進(jìn)患者多毛和痤瘡癥狀好轉(zhuǎn),促進(jìn)卵泡發(fā)育、成熟、排出,減輕子宮內(nèi)膜厚度,縮小卵巢體積,降低血清AMPK、LKB1 mRNA水平。本研究不足之處在于樣本量較少,可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚,故后續(xù)研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量。