張倩， 韓濤

1 天津市人民醫(yī)院消化（肝病）科， 天津 300121； 2 天津醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院組織胚胎學系， 天津 300070

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一種在慢性肝病基礎(chǔ)上的急性肝功能失代償，通常合并多個器官（或系統(tǒng)）功能衰竭，病死率高。ACLF的定義一直是國內(nèi)外有爭議的問題，近些年來隨著國內(nèi)外學術(shù)交流的加強以及新的循證醫(yī)學證據(jù)的增加，共識逐漸增多，但仍有不少爭議，國內(nèi)外相關(guān)指南及共識也在不斷頒布，包括中華醫(yī)學會（CMA）［1］、亞太肝病學會（APASL）［2］、歐洲肝病學會-慢性肝衰竭聯(lián)盟（EASL-CLIF）［3］、北美終末期肝病研究聯(lián)盟（NACSELD）［4］、世界胃腸組織（WGO）［5］及美國胃腸病學會（ACG）［6］等相繼提出了不同的ACLF定義。

盡管國際上關(guān)于ACLF的定義尚待統(tǒng)一，但ACLF病情進展迅速、短期病死率高。目前，肝移植仍是救治ACLF患者的根本有效選擇，但受到供肝來源稀缺、醫(yī)療費用高昂等諸多限制。因此，早期準確評估ACLF預(yù)后對實施早期精準干預(yù)尤為關(guān)鍵，不僅有助于減少病情進展，降低病死率，還有助于實現(xiàn)醫(yī)療資源的合理配置。近年來ACLF預(yù)后評價標志物不斷涌現(xiàn)，本文就相關(guān)研究進展進行綜述，以期為ACLF患者及時進行規(guī)范、個體的精確治療提供依據(jù)。

1 基于實驗室檢查的預(yù)后標志物

1.1 反映肝功能的生化指標 常規(guī)反映肝功能的TBil和凝血功能［凝血酶原活性（PTA）、凝血酶原時間（PT）、國際標準化比值（INR）］，是臨床常用反映ACLF病情嚴重程度及判斷預(yù)后的重要指標，尤其是監(jiān)測這些指標的動態(tài)變化。值得注意的是，ACLF患者常同時存在凝血與纖溶障礙。Qi等［7］研究發(fā)現(xiàn)，入院時D-二聚體與ACLF患者28天死亡風險增加顯著相關(guān)。董少雨等［8］研究也證實D-二聚體是影響HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）預(yù)后的獨立危險因素，對預(yù)后具有良好的預(yù)測價值，而且D-二聚體聯(lián)合年齡、MELD評分對患者預(yù)后預(yù)測價值更高。

1.2 預(yù)后評分系統(tǒng) ACLF患者預(yù)后易受多種因素的影響，僅憑單因素指標難以較準確地評判患者預(yù)后，因此，目前臨床上主要通過由多種反映肝功能的實驗室指標組成的預(yù)后評分系統(tǒng)判斷ACLF的預(yù)后。

現(xiàn)有多個評分系統(tǒng)可判斷和評估ACLF的嚴重程度和預(yù)后。經(jīng)典的預(yù)后評分模型包括Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分、終末期肝病模型（MELD）及其衍生評分。MELD評分是目前肝源分配的主要評判工具，但可能會低估ACLF患者等待肝移植的優(yōu)先級，導致等待肝移植名單上的患者病死率增加。近期，Kim等［9］在MELD評分基礎(chǔ)上進一步優(yōu)化構(gòu)建了MELD 3.0預(yù)后評分體系，該體系比MELD和MELD-Na能更好評估肝臟病情嚴重程度。

除了經(jīng)典預(yù)后評分模型，國內(nèi)外不同研究協(xié)作組相繼制定了多種預(yù)后評分模型。2013年，歐洲肝病學會-慢性肝衰竭（EASL-CLIF）協(xié)作組前瞻性觀察［3］研究了肝硬化急性失代償患者的臨床特征及預(yù)后（CANONIC研究），制定了EASL-CLIF ACLF診斷標準。同時，該協(xié)作組對原有的序貫器官衰竭評估（SOFA）評分進行了改良，提出了肝臟、腎臟、中樞神經(jīng)、凝血、循環(huán)和呼吸6個器官（或系統(tǒng)）功能的CLIF-SOFA評分系統(tǒng)，并證明了CLIF-SOFA評分是ACLF死亡的獨立危險因素。為了方便臨床使用，該協(xié)作組又對CLIF-SOFA評分進行了簡化，開發(fā)了慢性肝衰竭聯(lián)盟器官衰竭（CLIF-C OF）評分［10］。以此為基礎(chǔ)，聯(lián)合年齡和白細胞計數(shù)，構(gòu)建了慢性肝衰竭聯(lián)盟慢加急性肝衰竭（CLIF-C ACLF）評分。與CTP、MELD和MELD-Na評分相比，CLIF-C ACLF評分有更好的28天和90天預(yù)后評估價值［10］。

APASL的ACLF研究聯(lián)盟（AARC）于2019年更新了ACLF共識，并提出了AARC評分［2］。該評分包括TBil、INR、肝性腦?。℉E）分級、乳酸和肌酐，能夠可靠地預(yù)測疾病的嚴重程度和預(yù)后，認為其預(yù)后預(yù)測性能優(yōu)于MELD、MELD-Na、SOFA和CLIF-SOFA評分。近期該聯(lián)盟創(chuàng)建了基于人工智能的模型（AARC-AI模型），并驗證了此模型在ACLF患者的預(yù)后預(yù)測價值超過了MELD和AARC，能夠?qū)颊卟∏閲乐爻潭冗M行更合理分層，更準確地預(yù)測ACLF患者的預(yù)后，進而及時進行有效救治［11］。

鑒于HBV相關(guān)肝病是我國ACLF的主要病因，李君教授團隊［12］利用全國多中心HBV-ACLF隊列建立了COSSH-ACLF診斷標準（中國重型肝炎研究小組，COSSH），彌補了歐洲標準（EASL-ACLF）不適用于乙型肝炎人群的局限性。2021年在COSSH 1.0的基礎(chǔ)上創(chuàng)建了更為簡化的COSSH 2.0預(yù)后評分體系［13］。該評分體系不僅提高了HBV-ACLF患者預(yù)后評估的準確度和靈敏度，而且對肝移植時機有較好的判斷指導作用。

鑒于ACLF并發(fā)癥會嚴重影響患者預(yù)后，寧琴教授團隊［14］在2019年將并發(fā)癥數(shù)量作為預(yù)后判斷的重要組成部分，構(gòu)建了包含TBil、INR、lgHBV DNA和并發(fā)癥數(shù)量這四個重要因素的HBV-ACLF預(yù)測模型評分（TPPM），預(yù)測效能優(yōu)于COSSH-ACLF、AARC、CLIF-C、MELD和MELD-Na評分模型。此外，該團隊進一步開展了針對HBV-ACLF合并細菌感染這類危重人群預(yù)后模型建立的研究［15］，發(fā)現(xiàn)年齡、TBil、乳酸脫氫酶、INR和可溶性IL-2受體是這部分患者30天病死率的獨立危險因素，并建立了具有良好預(yù)后預(yù)測性能的ABILI模型。

ACLF的發(fā)生、發(fā)展是一個動態(tài)過程，基線臨床各項指標的動態(tài)演變特征對于預(yù)后判斷及臨床決策具有重要價值。陳煜、段鐘平教授團隊［16］將患者常見臨床化驗指標的動態(tài)變化與臨床結(jié)局相結(jié)合，提出了ACLF新的5種分型。筆者團隊［17］基于患者基線特征和臨床指標的動態(tài)變化趨勢，構(gòu)建了能夠動態(tài)預(yù)測ACLF進展及短期預(yù)后的動態(tài)模型（DP-ACLF）：0.033×年齡（歲）+0.326×WGO（type）+0.082×TBil（mg/dL）+0.913×Cr（mg/dL）+0.817×SDTs-0.04×PTA（%）-0.672×基礎(chǔ)肝病病因（酒精性賦值為1，其他原因賦值為0）。該模型在不同的時間點均能較好地預(yù)測28天和90天病死率，其中對于生存時間超過2周的患者，第2周預(yù)測效能最高。為了更加便于臨床應(yīng)用，筆者團隊［18］進一步擴大樣本量構(gòu)建了簡化版的動態(tài)評分系統(tǒng)（WASP-ACLF），主要包括年齡、WGO分型、WBC、TBil、肌酐、INR、HE。相較CTP、MELD、MELD-Na、CLIF-SOFA、CLIF-OF評分系統(tǒng)，動態(tài)監(jiān)測該模型的評分變化趨勢，能夠更加準確地判斷ACLF患者的病情轉(zhuǎn)歸，進而將患者有效分層，為制定肝移植等臨床決策提供有重要價值的臨床依據(jù)。

2 基于發(fā)病機制的預(yù)后標志物

肝衰竭的發(fā)病機制復(fù)雜，相關(guān)生物標志物的探索有助于預(yù)測疾病的轉(zhuǎn)歸，為肝衰竭的早期預(yù)后判斷及有效救治提供了新思路。

2.1 免疫和炎癥反應(yīng)相關(guān)指標 全身炎癥反應(yīng)與免疫代謝功能障礙是驅(qū)動ACLF疾病進展的關(guān)鍵因素，相關(guān)生物標志物有助于預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸及預(yù)后，近來有不少新探索。

在細菌感染的早期階段，病原微生物可刺激機體的巨噬細胞。肝臟巨噬細胞的活化和引起的炎癥反應(yīng)在ACLF的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。作為肝臟巨噬細胞活化的標志物，CD163、可溶性CD163（sCD163）和可溶性甘露糖受體水平與ACLF患者病情嚴重程度密切相關(guān)，可有效預(yù)測ACLF患者預(yù)后［19-20］。尿中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂蛋白是ACLF患者預(yù)后的有效預(yù)測指標，該指標聯(lián)合sCD163、CLIF-C ACLF評分預(yù)測28天病死率的能力優(yōu)于原有的CLIF-C ACLF評分［21］。中性粒細胞在受到病原微生物刺激后會向胞外釋放組裝有組蛋白、顆粒蛋白等的DNA網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，形成中性粒細胞胞外陷阱。血漿特定中性粒細胞胞外陷阱標志物水平升高與肝衰竭疾病進展及預(yù)后不良密切相關(guān)，可能成為評估預(yù)后的潛在標志物［21-22］。

ACLF患者白細胞存在嚴重的線粒體損傷和功能障礙，從而造成免疫代謝失衡，常出現(xiàn)一系列炎癥細胞因子的表達紊亂［23］。Liu等［24］研究揭示了HBVACLF患者外周血IL-18的升高可能是HBV-ACLF患者預(yù)后不良的重要指標，具有良好的預(yù)后價值。此外，IL-6、IL-26、中性粒細胞明膠酶相關(guān)的脂鈣蛋白、可溶性IL-2受體、可溶性尿激酶纖溶酶原激活物受體和胱天蛋白酶-1等一系列炎癥指標也在預(yù)測ACLF預(yù)后方面起到一定作用［20，25-27］。

2.2 氧化應(yīng)激相關(guān)指標 氧化應(yīng)激是ACLF的重要發(fā)病機制之一，氧化應(yīng)激水平與ACLF病情嚴重程度及預(yù)后密切相關(guān)。晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）是蛋白質(zhì)氧化應(yīng)激終產(chǎn)物，同時也是重要的炎性介質(zhì)，參與和加速了ACLF的發(fā)生發(fā)展。筆者研究［28］結(jié)果提示，AOPP水平能夠反映ACLF病情的嚴重程度，監(jiān)測其動態(tài)變化有助于預(yù)測患者預(yù)后。除了AOPP，可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體水平也是ACLF患者預(yù)后的獨立危險因素［29］。此外，尿肝型-脂肪酸結(jié)合蛋白的升高被證明與肝損傷嚴重程度和多器官功能障礙的發(fā)生密切相關(guān)，可作為預(yù)測ACLF患者病死率的潛在生物標志物［30］。

2.3 肝再生相關(guān)指標 肝臟再生過程十分復(fù)雜，肝細胞再生能力嚴重不足也是肝衰竭發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵發(fā)病機制，因此肝再生的評估對于ACLF患者預(yù)后的預(yù)測尤為重要。AFP是肝細胞再生的常見重要標志，在ACLF預(yù)后評估中發(fā)揮作用［31］。Jiao等［32］研究提示，Alb、CD63和血管上皮生長因子外泌體可能比AFP更靈敏更特異性地反映ACLF患者肝臟再生和預(yù)測預(yù)后。

2.4 轉(zhuǎn)錄組學相關(guān)指標 微核糖核酸（microRNA，miRNA）在肝臟免疫炎癥反應(yīng)、肝細胞死亡和再生等過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，有些標志物的表達譜變化可能具有預(yù)測肝衰竭發(fā)生發(fā)展的潛能。近來研究［33-34］發(fā)現(xiàn)，miR-125b-5p和miR-25-3p是ACLF預(yù)后的獨立預(yù)測因子。Ma等［35］在HBV-ACLF患者外周血單個核細胞中發(fā)現(xiàn)了一個影響預(yù)后的miRNA-mRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)miR-6840-3p-JADE2，可有效預(yù)測患者的不良預(yù)后。Gao等［36］發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA核富集豐富轉(zhuǎn)錄本1（lncRNA NEAT1）異常過表達可促進肝細胞凋亡，抑制肝細胞增殖。該研究證實血清外泌體lncRNA NEAT1表達量在HBV-ACLF死亡組中明顯高于生存組，是HBV-ACLF 90天病死率的獨立預(yù)測因子。此外，筆者團隊的研究［37］發(fā)現(xiàn)，lncRNA-AIRN在ACLF患者血清中的含量顯著升高，并與MELD評分呈負相關(guān)，可能是ACLF病情嚴重度和預(yù)后的潛在標志物。

2.5 蛋白質(zhì)組學相關(guān)指標 Wei等［38］利用免疫蛋白質(zhì)組學方法發(fā)現(xiàn)，血清抗延胡索酸水合酶（抗-FH）抗體水平是可以預(yù)測ACLF預(yù)后的潛在生物標志物，抗-FH抗體水平升高提示預(yù)后不良。

2.6 代謝組學相關(guān)指標 肝臟為機體代謝的中樞器官，肝衰竭的發(fā)生發(fā)展常會引發(fā)一系列代謝紊亂。筆者團隊［39］通過超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（UPLC/MS）建立了HBV-ACLF代謝物圖譜，發(fā)現(xiàn)溶血卵磷脂、溶血磷脂酸、磷脂酸等代謝產(chǎn)物水平的變化趨勢與ACLF病情嚴重程度及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，可以作為預(yù)測ACLF預(yù)后的潛在標志物。

全身炎癥反應(yīng)可引起免疫介導的組織損傷和代謝異常等，驅(qū)動ACLF的發(fā)生發(fā)展。Clària等［40］發(fā)現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)可通過激活犬尿氨酸通路（KP）參與ACLF的發(fā)生發(fā)展，較高的基線KP活性可獨立預(yù)測ACLF患者28天高病死率。因此，測定該通路活化的特征代謝物水平可能為ACLF患者預(yù)后提供早期預(yù)測信息。Trovato等［41］研究表明，ACLF患者中溶血磷脂酰膽堿、自分泌運動因子、溶血磷脂酸軸的失衡與全身炎癥反應(yīng)及患者病死率密切相關(guān)。此外，Zhang等［23］研究證實ACLF患者白細胞存在線粒體功能障礙，進而造成免疫代謝紊亂，促進疾病進展；血漿成纖維細胞生長因子21、血清己?；–6∶0）-和辛?；–8∶0）-肉堿水平的增加可預(yù)測ACLF患者的不良預(yù)后。

2.7 宏基因組學相關(guān)指標 Solé等［42］利用定量宏基因組學探尋ACLF中腸道微生態(tài)的變化，結(jié)果顯示，ACLF患者腸道微生態(tài)的改變與疾病進展和不良預(yù)后密切相關(guān)。

3 基于影像學檢查的預(yù)后標志物

Hu等［43］計算了323例在入院3天內(nèi)接受CT檢查的HBV-ACLF患者的肝臟體積（LV），并使用LV與估計的肝臟體積（ELV）的比率（LV/ELV%）來消除肝臟萎縮的個體差異。研究發(fā)現(xiàn)LV/ELV%、年齡、PT、HE分級、lnTBil和lgHBV DNA是HBV-ACLF患者預(yù)后的獨立預(yù)測因素；構(gòu)建的基于LV的預(yù)測模型（LEAPHBV）可有效預(yù)測HBV-ACLF的短期病死率。在一項單中心回顧性研究中，Liu等［44］利用釓貝葡胺增強核磁共振成像（MRI），發(fā)現(xiàn)肝膽期肝脾增強對比值可用于預(yù)測ACLF患者的不良預(yù)后。ACLF患者的腦MRI表現(xiàn)也與短期生存率密切相關(guān)，Jadaun等［45］前瞻性的研究表明，ACLF患者的腦MRI T2加權(quán)成像上彌漫性白質(zhì)高信號可能預(yù)示著患者預(yù)后不良。Vogg等［46］通過連續(xù)床邊多普勒超聲研究肝臟血流動力學，發(fā)現(xiàn)肝臟灌注變化對ACLF患者預(yù)后具有重要的預(yù)測價值。肝動脈阻力指數(shù)的升高和最大門靜脈流速的降低是ACLF不良預(yù)后的獨立預(yù)測因素。

4 其他

肝臟是機體代謝的重要器官，當肝功能嚴重衰竭時，血清乳酸水平會顯著增高，對ACLF患者的病情評估及預(yù)后判斷具有重要意義。Gao等［47］發(fā)現(xiàn)，血24 h乳酸清除率的動態(tài)變化（Δ24Lac）可獨立預(yù)測ACLF患者預(yù)后。

糖、脂肪代謝相關(guān)的代謝產(chǎn)物水平也可以有效預(yù)測ACLF患者疾病進展和預(yù)后。Zhang等［48］研究發(fā)現(xiàn)，血清1，5-脫水葡萄糖醇（1，5-AG）水平與肝損傷程度密切相關(guān)，可以獨立預(yù)測HBV-ACLF患者28天病死率，構(gòu)建的基于1，5-AG、年齡、TBil、膽固醇和INR的預(yù)測模型（ACTG）可以有效預(yù)測HBV-ACLF患者28天和6個月的預(yù)后。

低三碘甲狀腺原氨酸綜合征與多種嚴重急慢性疾病有關(guān)。Xiong等［49］研究表明，血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）水平可獨立預(yù)測HBV-ACLF患者28天的不良預(yù)后。Zhang等［50］發(fā)現(xiàn)血清FT3水平的動態(tài)變化是影響患者90天預(yù)后的重要因素。FT3水平及其動態(tài)變化類型與HE分級相結(jié)合有助于預(yù)測HBVACLF患者90天預(yù)后。

5 總結(jié)

總之，關(guān)于ACLF預(yù)后評價體系的研究已有長足進步，但仍存在一些問題。未來仍需開展全球多中心、大樣本、前瞻性臨床與基礎(chǔ)研究，尋找到具有更高靈敏性和特異性、且便于臨床檢測的新型預(yù)后預(yù)測指標，進一步完善ACLF預(yù)后評價體系，幫助臨床醫(yī)生及時做出恰當?shù)呐R床決策，從而進一步提高患者生存率。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：張倩撰寫論文；韓濤負責擬定寫作思路，指導文章撰寫。