王 超,景 蕓,蘆澎哲,袁 潔,張 辰

(烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院皮膚科,新疆 烏魯木齊 830099)

銀屑病是一種慢性、炎癥性、反復發(fā)作的皮膚病,臨床癥狀主要表現(xiàn)為身體局部或全身泛發(fā)鱗屑性紅斑或斑塊。銀屑病分為四種類型:尋常型、紅皮型、膿皰型和關節(jié)型,其中尋常型最常見[1]。中醫(yī)稱銀屑病為“白疕”,認為其發(fā)病機制與患者素體虛弱,血熱內蘊相關,久而化燥生風,肌膚失養(yǎng),形成“白疕”?，F(xiàn)代醫(yī)家治療“白疕”多“從血論治”,白疕主要分為血熱證、血瘀證、血燥證,治療以清熱涼血法為主[2]。隨著人們生活方式和環(huán)境因素的改變,銀屑病發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢[3]。中醫(yī)藥通過調控機體免疫系統(tǒng)、修復皮膚屏障、發(fā)揮抗氧化、調節(jié)多靶點等途徑治療銀屑病,具有獨特優(yōu)勢[4]。

皮膚科名家趙炳南將銀屑病發(fā)病的病因歸結于血熱和血瘀,認為血熱證中也存在血瘀,以熱瘀為主,即該病的根本病因病機是“血分郁熱”,由此創(chuàng)制的“白疕1號”又稱涼血活血湯,具有清熱解毒、涼血潤膚之功效,成為了銀屑病血熱證的經典用方[5]。徐文俊等[6]研究發(fā)現(xiàn)涼血活血湯可明顯降低尋常型銀屑病進展期的PASI評分,下調患者血清IL-17a水平,治療銀屑病療效顯著,但其具體機制仍不明確?，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn),免疫細胞及免疫反應異常是銀屑病發(fā)生、發(fā)展的主要病因,多種神經遞質和免疫信號通路參與該過程。蛋白激酶A(Protein kinase A,PKA)/環(huán)磷酸腺苷反應元件結合蛋白(Cyclic adenosine monophosphate response element binding protein,CREB)信號通路是免疫相關信號傳導途徑交織的節(jié)點,對免疫網絡具有調節(jié)作用[7]。基于上述認識,本研究探究涼血活血湯調節(jié)PKA/CREB信號通路治療銀屑病的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2022年1月至2022年6月烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院皮膚科門診及住院治療的60例尋常型銀屑病患者,采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組30例。對照組,男17例,女13例;年齡18～60歲,平均(34.83±10.88)歲;病程1～12年,平均(5.20±2.54)年。觀察組,男18例,女12例,年齡18～60歲,平均(34.13±11.11)歲;病程0.6～12年,平均(5.42±2.99)年。兩組患者的一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),具有可比性。納入患者均對本研究知情同意。本研究經烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會批準。根據(jù)《中國臨床皮膚病學》制訂尋常型銀屑病診斷標準,皮損為紅色的丘疹、斑疹、斑塊、鱗屑,Auspitz 征陽性,皮損不斷出現(xiàn),浸潤、炎癥明顯,損害周圍皮膚,可有紅暈,鱗屑較厚。白疕血熱證辨證標準:主癥為新出皮疹不斷增多,迅速擴大,皮損潮紅;次癥為舌質紅,苔薄白,脈弦滑或數(shù),溲黃。具備2項主癥和≥1項次癥即可診斷。病例納入標準:符合進展期尋常型銀屑病診斷標準及血熱證辨證標準;年齡18～60歲。排除標準:妊娠、哺乳期或治療期有生育計劃的女性;治療前1個月使用過激素和/或免疫抑制劑類藥物者;合并其他嚴重原發(fā)性疾病患者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組:予患者外用醋酸曲安奈德乳膏和卡泊三醇軟膏,適量涂于患處,每日各1次。

1.2.2 觀察組:在對照組基礎上口服涼血活血湯免煎顆粒劑,組方為生槐花、生地黃、白茅根、雞血藤各30 g,丹參、紫草根、赤芍各15 g。免煎顆粒劑進行統(tǒng)一罐裝,每次1格,150 ml溫水沖服,每日2次。兩組患者均治療8周。

1.3 觀察指標 ①銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)(PASI)評分:包括頭部、上肢、軀干、下肢四部分的面積評分與嚴重程度評分,其中面積根據(jù)比例劃分0(0分)、<10%(1分)、10%～29%(2分)、30%～49%(3分)、50%～69%(4分)、70%～89%(5分)、90%～100%(6分),嚴重程度根據(jù)紅斑、鱗屑、浸潤程度之和評分0～4分,總計0～72分[8]。②外周血T淋巴細胞亞群:對照組和觀察組均在治療前、后抽取6 ml空腹外周靜脈血。采用FACSVERSE流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群指標CD3+、CD4+及CD8+水平。③血清神經生長因子(Nerve growth factor,NGF)水平:采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清NGF水平。④PKA/CREB信號通路相關蛋白水平:采用蛋白免疫印跡法檢測各組TrkA、PKA、CREB蛋白表達水平[9]。⑤不良反應:記錄兩組治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 療效標準 療程結束后參照《中國銀屑病診療指南(2018簡版)》[10]評價療效。PASI下降大于90%為痊愈;PASI下降60%～89%為顯效;PASI下降30%～59%為有效;PASI下降不足30%為無效。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后PASI評分比較 見表2。治療后,兩組PASI評分顯著降低(均P<0.05),且觀察組PASI評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 兩組治療前后PASI評分比較(分)

2.3 兩組治療前后外周血T淋巴細胞亞群水平比較 見表3。治療后,兩組CD3+及CD4+水平顯著升高,CD8+水平則顯著降低,差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。治療后,觀察組CD3+及CD4+水平較對照組升高,CD8+水平較對照組降低,差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

表3 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較(%)

2.4 兩組治療前后血清NGF水平比較 見表4。治療后,兩組NGF水平均顯著降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且觀察組NGF水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 兩組治療前后血清NGF水平比較(ng/ml)

2.5 兩組治療前后TrkA、PKA和CREB蛋白表達比較 見表5(圖1)。治療后,對照組PKA和CREB水平顯著降低(均P<0.05);治療后,觀察組TrkA、PKA和CREB水平顯著降低(均P<0.05);治療后觀察組TrkA、PKA和CREB水平較對照組低,差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

A:對照組治療前;B:觀察組治療前;C:對照組治療后;D:觀察組治療后

表5 兩組治療前后TrkA、PKA和CREB蛋白表達比較

2.6 兩組不良反應比較 對照組有1例患者皮膚瘙癢,1例患者皮膚紅斑,不良反應發(fā)生率為6.67%;觀察組1例患者皮膚瘙癢,1例患者輕度惡心,不良反應發(fā)生率為6.67%。兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

中醫(yī)學將銀屑病稱之為“白疕”“干癬”“風癬”和“頑癬”等。近現(xiàn)代中醫(yī)認為銀屑病的病因病機歸結于血分燥熱,形成了“從血論治”的辨證論治思想。如趙炳南、陳達燦等名老中醫(yī)提出該病的核心病因病機是血熱,血熱致營血耗損、瘀滯,化燥生風,最終導致肌膚失養(yǎng)而發(fā)病,治療方法應以清熱涼血、活血祛瘀、健脾祛濕化瘀等為主[11]。趙炳南認為血熱的形成,或因七情內傷,久則化火,導致熱伏營血;或因過食腥發(fā)之物,導致脾胃不調,郁久化熱;或因外邪客于皮膚,內外相合而發(fā)病[12]。由此將尋常型銀屑病歸屬于“血分郁熱”之證,予以白疕1號方以涼血活血,方中槐花、生地黃、白茅根擅走“血分”,清熱涼血、養(yǎng)陰生津;紫草根、赤芍、丹參、雞血藤涼血活血化瘀,諸藥合用,共奏清熱涼血化瘀之功[13]。

涼血活血湯聯(lián)合青黃膏或阿維A膠囊治療銀屑病可顯著增加療效[14-15]。本研究結果顯示,觀察組在使用外用藥曲安奈德乳膏和卡泊三醇軟膏的基礎上加用涼血活血湯,治療效果較對照組顯著提升,降低了患者PASI評分。曲安奈德乳膏和卡泊三醇軟膏為臨床治療銀屑病的常用外用藥,雖然使用方便,但其作用有限,容易復發(fā)。以甲氨蝶呤為代表的免疫抑制劑治療銀屑病,肝腎損傷風險大,需根據(jù)病情對患者進行個性化給藥[16]。本研究采用涼血活血湯治療尋常型銀屑病效果顯著,無明顯不良反應。本研究結果顯示,涼血活血湯治療可以提高CD3+及CD4+水平,降低CD8+水平,使異常的免疫功能趨于正常,該結果和其他涼血活血類方劑治療銀屑病血熱證的作用機制類似[17-18]?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明,銀屑病是由多基因遺傳和環(huán)境因素誘發(fā)的自身免疫失衡導致的皮膚病,外周血T淋巴細胞異常主要參與了該過程[19]。CD4+淋巴細胞為輔助性T淋巴細胞,功能為協(xié)調B淋巴細胞分化并產生抗體。CD8+淋巴細胞功能為抑制T淋巴細胞的增殖。CD3+淋巴細胞為成熟T淋巴細胞,功能為識別抗原。三種類型T淋巴細胞水平代表機體免疫狀態(tài)[20]。調整機體淋巴細胞亞群的比例,可以降低皮膚組織炎性細胞因子的表達,從而緩解銀屑病[21]。涼血活血湯提高CD3+及CD4+水平,降低CD8+水平,調節(jié)T淋巴細胞比例,糾正機體的異常免疫,可能是其治療銀屑病的細胞學基礎。

本研究進一步探討了涼血活血湯治療銀屑病的分子機制,結果顯示銀屑病患者血清NGF水平較高,經涼血活血湯治療NGF水平顯著下降,NGF的特異性受體TrkA表達顯著受到抑制,其下游PKA/CREB信號蛋白表達也顯著減少。NGF是神經和內分泌調節(jié)免疫通路的主要節(jié)點,NGF在銀屑病發(fā)病早期及進展期均高表達[22]。NGF結合TrkA,能夠激活PKA引起下游級聯(lián)反應,誘導CREB相關蛋白表達增多,進而促進T細胞增殖和分化,調控免疫反應,促進銀屑病的發(fā)展[23]。涼血活血湯可抑制NGF及其受體蛋白TrkA表達,進而減少下游PKA/CREB信號蛋白表達,影響T淋巴細胞分化,這可能是因為其調控CD3+、CD4+及CD8+比例,進而改善異常免疫功能的機制。對照組采用曲安奈德乳膏和卡泊三醇軟膏雖然也可調控PKA/CREB信號通路,但涼血活血湯作用更顯著,體現(xiàn)了中藥復方調節(jié)免疫功能的優(yōu)勢。

綜上所述,涼血活血湯聯(lián)合曲安奈德乳膏和卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病療效顯著,可降低患者PASI評分,其機制可能與抑制NGF-PKA/CREB信號通路、糾正異常免疫反應有關。