胡一琳,趙曉佩,馬美英,張夢(mèng)瑤

(1.首都醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)人文學(xué)院,北京 100069;2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院,北京 100021)

近年來我國惡性腫瘤發(fā)病率較高且新增病例呈逐年上升趨勢(shì)。2010年我國惡性腫瘤新增病例為315.7萬例,2013年為368.2萬例,到了2016年已經(jīng)上升至406.4萬例,發(fā)病率為186.46/10萬人[1]。2010-2016年惡性腫瘤患者年平均增長率為3.8%。惡性腫瘤已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅我國居民健康的主要?dú)⑹?。因?安全有效的抗腫瘤藥品在臨床治療中十分必要。

為加快臨床亟需的治療嚴(yán)重疾病藥品的審批進(jìn)程,提高該類藥品的可及性,我國于2019年修訂的《藥品管理法》明確提出完善藥品審評(píng)審批制度,提高亟需藥品的審評(píng)審批效率。隨后國家市場監(jiān)督管理總局于2020年頒布《藥品注冊(cè)管理辦法》,規(guī)定“突破性治療藥物程序”為藥品加快上市注冊(cè)制度的重要程序,并明確抗腫瘤藥物適用該程序。實(shí)施“突破性治療藥物程序”時(shí),抗腫瘤藥物的臨床實(shí)驗(yàn)和上市注冊(cè)申請(qǐng)同時(shí)進(jìn)行,在很大程度上提高了藥物的審評(píng)速度。同時(shí),突破性治療藥物程序在實(shí)施中也呈現(xiàn)出一些不足,如:欠缺非正式溝通交流機(jī)制[2,3]、缺乏專家咨詢會(huì)強(qiáng)制性要求和缺少藥審機(jī)構(gòu)主動(dòng)指導(dǎo)規(guī)定[4,5]。因此,突破性治療藥物程序還需要不斷完善。

美國加快抗腫瘤藥物審評(píng)審批的制度規(guī)定較早。美國國會(huì)于2012年通過了《FDA安全與創(chuàng)新法案》(Food and Drug Administration Safety and Innovation Act,FDASIA),確立突破性治療(Breakthrough Therapy Designation,BTD)程序。該程序主要適用于抗腫瘤藥物[6],以加快抗腫瘤藥物的審評(píng)速度,提高審評(píng)通過率。2014年,美國FDA又頒布了《藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范:突破性療法認(rèn)定藥物和生物制品的管理》(以下簡稱《管理規(guī)范》),對(duì)突破性療法的具體制度予以明確和完善。該程序與我國的突破性藥物治療程序均適用于治療腫瘤等重大疾病的藥物。本文對(duì)美國的突破性療法程序進(jìn)行細(xì)致分析,以期對(duì)完善我國突破性治療藥物程序提供借鑒。

1 美國突破性療法程序的具體規(guī)定

1.1 突破性療法的確立及實(shí)施現(xiàn)狀

自20世紀(jì)90年代起,美國為解決嚴(yán)重的藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓問題,先后出臺(tái)及修訂了多部立法規(guī)定,最終確立了優(yōu)先審評(píng)、加速審批和快速通道3種加速藥品審評(píng)的程序,以提升新藥審評(píng)效率,加快臨床亟需藥品的上市速度[7]。但是,上述3種加速藥品審評(píng)的程序均不適用于抗腫瘤藥物,腫瘤藥品的上市進(jìn)程仍過于緩慢[8]。美國專利保護(hù)組織“癌癥研究之友”(Friends of Cancer Research,FCR)在2012年發(fā)出倡議,提出美國需要新的藥品審評(píng)制度來加速抗腫瘤藥物的研發(fā)和上市進(jìn)程。該倡議得到了政府的重視。同年7月,美國國會(huì)通過了《FDA安全與創(chuàng)新法案》,正式確立突破性療法程序[9]。根據(jù)FDA的解釋,設(shè)立突破性療法程序的目的在于加快治療腫瘤等重大疾病藥物的研發(fā)和審評(píng)進(jìn)程[10]。

2012-2022年,FDA共接到1098個(gè)申請(qǐng),其中批準(zhǔn)通過443個(gè)[11],通過率為40.35%。2013-2019年,FDA共授予336項(xiàng)突破性療法,其中150項(xiàng)已獲批上市,獲批比例為44.64%[12]。突破性療法的實(shí)施使美國治療腫瘤等重大疾病的藥物審評(píng)周期平均值由26個(gè)月降低至10個(gè)月[13]。

2014年《管理規(guī)范》的頒布,進(jìn)一步對(duì)突破性療法的認(rèn)定條件、實(shí)施程序等制度予以了更為具體的規(guī)定,提升了藥物申請(qǐng)的可操作性,使得抗腫瘤藥物審評(píng)效率提升、上市速度加快,突破性療法設(shè)立的目的逐步得以實(shí)現(xiàn),腫瘤患者的臨床用藥需求得到滿足。

1.2 突破性療法的程序

2012年突破性療法程序確立時(shí),其適用程序尚不詳盡。2014年,FDA藥物評(píng)估和研究中心(CDER)發(fā)布《管理規(guī)范》,進(jìn)一步明確規(guī)定了突破性療法的適用程序。基于該《管理規(guī)范》,突破性療法主要包含3個(gè)程序,即認(rèn)定程序、實(shí)施程序和實(shí)施過程中發(fā)現(xiàn)藥物不符合認(rèn)定條件后的主動(dòng)撤銷程序。

1.2.1 突破性療法認(rèn)定程序

申請(qǐng)人申請(qǐng)適用突破性療法程序時(shí),應(yīng)向CDER藥審部門提交新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(Investigational New Drug,IND)和突破性治療藥物認(rèn)定申請(qǐng),以確認(rèn)藥物能否適用突破性療法程序。申請(qǐng)人的2份申請(qǐng)可同時(shí)提交,也可先提交IND之后再提交認(rèn)定申請(qǐng)。若申請(qǐng)人提交新藥申請(qǐng)時(shí)沒有要求進(jìn)行突破性療法的認(rèn)定,而FDA專家認(rèn)為其申請(qǐng)藥物可能滿足突破性療法認(rèn)定條件,則會(huì)主動(dòng)建議申請(qǐng)人考慮提交認(rèn)定申請(qǐng)[4]。

2份申請(qǐng)被藥審部門接收后進(jìn)入申請(qǐng)審查階段。該階段由FDA藥審部門組織相關(guān)專業(yè)專家組成審查小組就申請(qǐng)書內(nèi)容進(jìn)行審查,并基于已提交的資料確定藥物是否適用BTD。藥物經(jīng)專家認(rèn)定適用BTD的,申請(qǐng)人將獲得資格確認(rèn)函。FDA應(yīng)當(dāng)自收到申請(qǐng)人認(rèn)定申請(qǐng)后的60日內(nèi)向申請(qǐng)人發(fā)出資格確認(rèn)函或資格否認(rèn)函[14]。

1.2.2 突破性療法實(shí)施程序

藥物被認(rèn)定可以適用突破性療法程序后,就進(jìn)入實(shí)施程序。此時(shí),藥物仍處于研發(fā)階段,認(rèn)定程序中的原審查小組將主動(dòng)介入藥物研發(fā)過程,通過與申請(qǐng)人密切溝通來幫助申請(qǐng)人完善和有效實(shí)施藥物研發(fā)計(jì)劃。申請(qǐng)人經(jīng)與FDA協(xié)商一致,可以分批次提交藥品注冊(cè)申請(qǐng)材料,FDA也將在收到申請(qǐng)人首次提交的申請(qǐng)材料后開始對(duì)藥品進(jìn)行上市審評(píng),審評(píng)和材料提交同時(shí)進(jìn)行[15]。實(shí)施程序是突破性療法的核心程序,它一方面有效縮短了藥物注冊(cè)審評(píng)時(shí)長,提高了藥物審評(píng)效率;另一方面審查小組專家的直接指導(dǎo)也有利于提高藥物審評(píng)通過率。

《管理規(guī)范》對(duì)突破性療法的實(shí)施程序進(jìn)行了詳盡規(guī)定,尤其是以下制度對(duì)藥物審評(píng)起到關(guān)鍵作用:

1.2.2.1 確立審查小組與申請(qǐng)人間的非正式溝通形式

在藥物研發(fā)過程,審查小組將通過2種形式與申請(qǐng)人進(jìn)行溝通,即正式的會(huì)議形式和非正式溝通形式。FDA專家通常會(huì)在臨床試驗(yàn)前、Ⅰ期和Ⅱ期臨床末、Ⅲ期臨床中和藥物申請(qǐng)上市審評(píng)預(yù)備階段等重要時(shí)間節(jié)點(diǎn)與申請(qǐng)人進(jìn)行正式的會(huì)議溝通,以便對(duì)下一階段的藥物實(shí)施計(jì)劃進(jìn)行完善。另外,雙方也可以通過電話、郵件、信函等非正式會(huì)議形式進(jìn)行隨時(shí)溝通和交流。正式與非正式的多樣化溝通途徑可以讓申請(qǐng)人和藥審人員選擇更便捷、有效的方式推進(jìn)藥物研發(fā)和審評(píng)工作。

1.2.2.2 明確多專業(yè)專家對(duì)藥物研發(fā)進(jìn)行綜合性指導(dǎo)

基于《管理規(guī)范》的要求,藥物研發(fā)全程由FDA高層管理人員、有經(jīng)驗(yàn)的審評(píng)人員與申請(qǐng)人進(jìn)行及時(shí)溝通并予以指導(dǎo)[2]。審查小組專家包括臨床、藥理學(xué)、毒理學(xué)、化學(xué)和制造等多個(gè)相關(guān)專業(yè)。

在實(shí)施過程,審查小組專家會(huì)對(duì)藥物研發(fā)的所有關(guān)鍵環(huán)節(jié)主動(dòng)進(jìn)行審查,然后將審查意見匯報(bào)給FDA的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人匯總專家意見后對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步整合——尤其是對(duì)于存在爭議的部分,項(xiàng)目負(fù)責(zé)人將組織各專家進(jìn)行商討并確定最終建議。最后申請(qǐng)人將得到多專業(yè)專家的綜合性指導(dǎo)建議,以便能科學(xué)快速地調(diào)整和完善后續(xù)臨床試驗(yàn)計(jì)劃,最大程度避免錯(cuò)誤。

1.2.2.3 強(qiáng)調(diào)審查小組主導(dǎo)藥物實(shí)施過程的法定義務(wù)

在實(shí)施過程中,審查小組具有主導(dǎo)藥物臨床試驗(yàn)過程的法定義務(wù)。FDA規(guī)定審查小組會(huì)在藥物研發(fā)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)與申請(qǐng)人進(jìn)行正式的會(huì)議溝通,除此之外在藥物研發(fā)的全程還會(huì)通過各種形式主動(dòng)與申請(qǐng)人進(jìn)行信息交換、解決申請(qǐng)人的難題。

FDA強(qiáng)調(diào)審查小組專家應(yīng)主動(dòng)介入并指導(dǎo)藥物研發(fā)的全過程,對(duì)藥物臨床試驗(yàn)計(jì)劃和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行全方面的指導(dǎo),幫助申請(qǐng)人及時(shí)有效地完善藥物研發(fā)計(jì)劃。

1.2.3 突破性療法撤銷程序

在突破性療法的實(shí)施過程中,當(dāng)審查小組發(fā)現(xiàn)藥物出現(xiàn)不符合BTD認(rèn)定條件的情形時(shí),將主動(dòng)啟動(dòng)撤銷程序,但撤銷程序并不一定完全終止藥物審評(píng)過程。

啟動(dòng)撤銷程序后,評(píng)審小組將與申請(qǐng)人進(jìn)行及時(shí)溝通,申請(qǐng)人可以提交補(bǔ)充證據(jù)證明藥物符合突破性療法的認(rèn)定條件并經(jīng)專家審議后重新啟動(dòng)BTD程序;或者可以申請(qǐng)其他加速審批程序;或者選擇終止藥物審評(píng)程序,在專家指導(dǎo)下重新完善藥物研發(fā)計(jì)劃。

綜上所述,突破性療法實(shí)施程序是實(shí)現(xiàn)該制度目的的核心。實(shí)施程序中藥審專家與申請(qǐng)人的多元溝通方式,多專業(yè)專家主動(dòng)性、綜合性的指導(dǎo)對(duì)于提高抗腫瘤藥物的審評(píng)速度和審評(píng)通過率起到了關(guān)鍵作用。

2 我國突破性治療藥物程序的實(shí)施情況

2.1 我國突破性治療藥物程序的現(xiàn)行規(guī)定

我國于2019年修訂的《藥品管理法》明確提出完善藥品審評(píng)審批制度。2020年《藥品注冊(cè)管理辦法》頒布后,同年7月8日國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《突破性治療藥物審評(píng)工作程序》作為突破性治療藥物程序的配套文件。2023年,國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(以下簡稱“藥審中心”)發(fā)布《藥審中心加快創(chuàng)新藥上市許可申請(qǐng)審評(píng)工作規(guī)范(試行)》,規(guī)定了突破性治療藥物程序的溝通交流機(jī)制。其中關(guān)于溝通交流的具體規(guī)定適用2020年藥審中心頒布的《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》中的相關(guān)規(guī)定。我國突破性治療藥物程序的政策見表1。

表1 突破性治療藥物程序的政策梳理

2.2 我國突破性治療藥物程序存在的問題

根據(jù)國家藥監(jiān)局發(fā)布的年度藥品審評(píng)報(bào)告,2020年藥審中心收到147件突破性治療藥物申請(qǐng),其中24件獲得批準(zhǔn)[16];2021年收到申請(qǐng)263件,53件獲批[17]。我國自2020年7月確立突破性治療藥物程序以來,申請(qǐng)通過率僅為18.78%。提示當(dāng)下我國提交的藥物申請(qǐng)的針對(duì)性較低,與相關(guān)政策的契合度有待提高[3]。當(dāng)前我國突破性治療藥物程序中還存在以下問題需要完善:

2.2.1 欠缺非正式溝通交流機(jī)制

及時(shí)有效、更多樣化的溝通交流形式不僅有助于提高藥物審評(píng)的效率,還有助于增加藥物審評(píng)程序的透明度[18]。藥物臨床試驗(yàn)過程常常面臨諸多的突發(fā)問題,需要申請(qǐng)人及時(shí)對(duì)試驗(yàn)計(jì)劃作出快速有效的調(diào)整,因此申請(qǐng)人與藥審專家及時(shí)溝通并獲得指導(dǎo)十分必要。我國現(xiàn)行文件規(guī)定藥物申請(qǐng)人可在不同研發(fā)階段向藥審中心提出正式的溝通交流申請(qǐng),其形式包括面對(duì)面會(huì)議、視頻會(huì)議、電話會(huì)議和書面申請(qǐng)。然而文件對(duì)非正式溝通交流形式?jīng)]有規(guī)定,導(dǎo)致申請(qǐng)人和藥審專家難以進(jìn)行及時(shí)、便捷的溝通交流。

2.2.2 缺乏專家咨詢會(huì)強(qiáng)制性要求

基于《藥審中心加快創(chuàng)新藥上市許可申請(qǐng)審評(píng)工作規(guī)范(試行》和《突破性治療藥物審評(píng)工作程序》文件規(guī)定,藥審中心在審核突破性治療藥物程序申請(qǐng)時(shí),必要時(shí)可以組織召開專家咨詢委員會(huì)論證?，F(xiàn)行規(guī)定表明專家咨詢會(huì)并非藥物審評(píng)的必經(jīng)程序,是否召開由藥審中心決定。文件雖然規(guī)定在“必要”和“需要召開”的情形下召開專家咨詢會(huì),但是對(duì)于“必要”和“需要召開”的具體情形缺乏詳細(xì)規(guī)定。專家咨詢會(huì)缺乏強(qiáng)制性要求將導(dǎo)致申請(qǐng)人在藥物臨床實(shí)驗(yàn)過程中可能難以得到專家的專業(yè)指導(dǎo)。

實(shí)踐中,由于需要進(jìn)行專家審評(píng)的藥物申請(qǐng)過多,而專家?guī)烊藛T數(shù)量較少[19],評(píng)審能力有限,難以保證在每個(gè)藥物申請(qǐng)過程中召開專家咨詢會(huì)。

2.2.3 藥審機(jī)構(gòu)主動(dòng)指導(dǎo)責(zé)任缺失

實(shí)踐中,藥物研發(fā)往往涉及藥學(xué)、臨床研究(包括臨床前、藥學(xué)、藥理毒理和臨床)等多專業(yè)領(lǐng)域,需要藥審中心主動(dòng)介入藥物研發(fā)過程并由各專家對(duì)申請(qǐng)人提出專業(yè)的指導(dǎo)意見。藥審中心在主動(dòng)指導(dǎo)藥物臨床試驗(yàn)時(shí)能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物研發(fā)計(jì)劃中存在的問題,并與申請(qǐng)人協(xié)商共同解決,以此完善藥物研發(fā)計(jì)劃,提高藥品審評(píng)通過率[5]。

然而,在我國現(xiàn)行規(guī)定中,突破性治療藥物程序主要按照申請(qǐng)人提交的各項(xiàng)材料進(jìn)行,而藥審機(jī)構(gòu)的主動(dòng)指導(dǎo)責(zé)任規(guī)定不明晰,導(dǎo)致藥審中心在實(shí)施審查程序的過程中主動(dòng)性不強(qiáng)。適用突破性藥物治療程序的藥物需要以盡可能少的樣本量和研發(fā)時(shí)間獲得足以證實(shí)臨床價(jià)值的安全有效性數(shù)據(jù),減少因關(guān)鍵性研究方案設(shè)計(jì)缺陷導(dǎo)致的失敗[20]。因此,藥審機(jī)構(gòu)的審評(píng)人員主動(dòng)介入并指導(dǎo)藥物研發(fā)全過程,主動(dòng)發(fā)現(xiàn)問題并制定更科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难邪l(fā)方案在藥物審評(píng)加速機(jī)制顯得尤為重要。

3 BTD程序?qū)ν晟莆覈黄菩灾委熕幬锍绦虻膯⑹?/h2>

3.1 建立多元化溝通交流制度

我國突破性治療藥物程序?qū)嵤┲?申請(qǐng)人與藥審機(jī)構(gòu)的溝通交流形式只有正式會(huì)議交流,缺乏非正式溝通交流的形式。建議我國增加非正式溝通交流形式,建立多元化溝通交流制度。申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)中遇到問題時(shí),可以采用網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)、電話、郵件等非正式溝通交流形式與評(píng)審專家進(jìn)行隨時(shí)溝通并及時(shí)解決問題;同時(shí),申請(qǐng)人也能夠快速、及時(shí)地掌握藥審的進(jìn)程,對(duì)后續(xù)藥物研發(fā)計(jì)劃進(jìn)行有效調(diào)整,與藥審人員進(jìn)行必要的配合。申請(qǐng)人與藥審中心密切、充分地交流使藥物研發(fā)的全過程都有申請(qǐng)人員進(jìn)行指導(dǎo),這樣可以有效避免很多不必要的投入和研究工作,將失誤和成本降至最低[21]。

3.2 確立強(qiáng)制性專家咨詢會(huì)制度

建議確立強(qiáng)制性專家咨詢會(huì)制度,即在每個(gè)藥物審評(píng)過程中都要強(qiáng)制召開專家咨詢會(huì),對(duì)藥物研發(fā)計(jì)劃進(jìn)行審評(píng)與指導(dǎo)。以此促進(jìn)審評(píng)小組各專業(yè)專家間的充分溝通和意見交換,在將意見進(jìn)行整合后向申請(qǐng)人反饋可操作性更強(qiáng)的指導(dǎo)意見,便于申請(qǐng)人完善藥物研發(fā)計(jì)劃,以提高藥物審評(píng)效率和有效性,減少批準(zhǔn)所需的審評(píng)輪次,確?；颊呖梢约皶r(shí)得到安全、有效和優(yōu)質(zhì)的抗腫瘤新藥[22]。

為了提升審評(píng)能力,建議在確保藥品安全性和有效性的前提下,加強(qiáng)審評(píng)隊(duì)伍建設(shè)和條件建設(shè),適當(dāng)擴(kuò)容專家?guī)熘袑徳u(píng)專家的數(shù)量,合理配置人員工作內(nèi)容,積極跟進(jìn)藥物上市注冊(cè)申請(qǐng)審批情況[2]。

3.3 明確藥審機(jī)構(gòu)主動(dòng)指導(dǎo)職責(zé)

目前我國藥審機(jī)構(gòu)審評(píng)主動(dòng)性不足,為了提高抗腫瘤藥物的審評(píng)效率和通過率,必須在現(xiàn)行實(shí)踐中規(guī)定藥審機(jī)構(gòu)的主動(dòng)指導(dǎo)職責(zé)。要求藥審機(jī)構(gòu)在突破性治療藥物程序?qū)嵤┻^程中,必須主動(dòng)介入藥物研發(fā),并對(duì)藥物研發(fā)計(jì)劃進(jìn)行指導(dǎo);要求藥審機(jī)構(gòu)盡早針對(duì)藥物研發(fā)作出溝通交流計(jì)劃,并為溝通交流會(huì)議做出安排;要求藥審機(jī)構(gòu)在藥物研發(fā)的各重要時(shí)間節(jié)點(diǎn),主動(dòng)與申請(qǐng)人進(jìn)行溝通交流,對(duì)后續(xù)藥物研發(fā)與臨床試驗(yàn)計(jì)劃進(jìn)行指導(dǎo)與調(diào)整。我國突破性治療藥物程序由政府主導(dǎo),因此,應(yīng)當(dāng)通過規(guī)范性法律文件明確藥審機(jī)構(gòu)在突破性治療藥物程序?qū)嵤┲衅鸬街鲗?dǎo)作用,對(duì)藥審機(jī)構(gòu)的主動(dòng)指導(dǎo)職責(zé)予以詳細(xì)規(guī)定,保證該制度的可操作性。

4 結(jié)語

突破性治療藥物程序是適用于治療腫瘤等嚴(yán)重疾病的藥物加快審評(píng)審批的重要制度。我國突破性治療藥物程序的實(shí)施剛剛起步,效果初現(xiàn)。然而該制度的實(shí)施程序還存在一些問題,不利于該制度作用的充分發(fā)揮。為此,可借鑒FDA突破性療法程序的經(jīng)驗(yàn)做法,不斷調(diào)整完善該程序,加快抗腫瘤藥物上市,在保障其安全有效的前提下提高藥物可及性。