近日，F(xiàn)DA對(duì)Ayvakit（Avapritinib，阿伐替尼）用于治療成人惰性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（ISM）的新適應(yīng)證予以批準(zhǔn)。Ayvakit成為全球首款獲批治療ISM的藥物。

關(guān)于系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(SM)

系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SM）是一種罕見的疾病，大約95%的患者是由KIT D816V突變引起的。肥大細(xì)胞失控性增殖和激活導(dǎo)致多器官系統(tǒng)出現(xiàn)各種慢性、嚴(yán)重和突發(fā)癥狀。SM可分為5種亞型，即惰性SM（ISM）、冒煙型SM（SSM）、侵襲性SM（ASM）、伴發(fā)其他克隆性血液病的SM（SM-AHN）和肥大細(xì)胞白血?。∕CL），其中后三者被稱為晚期SM。長(zhǎng)期以來，ISM的治療通常依靠多種對(duì)癥治療藥物，無法從根本上改變疾病進(jìn)程，導(dǎo)致ISM帶來的各種臨床癥狀和臨床負(fù)擔(dān)持續(xù)存在并伴隨患者終身。

關(guān)于Ayvakit

Ayvakit活性成分阿伐替尼是一種強(qiáng)效、高選擇性KIT和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α（PDGFRA）抑制劑。2020年1月，Ayvakit被FDA批準(zhǔn)用于治療攜帶PDGFRA基因18號(hào)外顯子突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可切除性或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成人患者，成為第一個(gè)被批準(zhǔn)用于GIST的精準(zhǔn)療法，也是第一個(gè)對(duì)PDG-FRA基因18號(hào)外顯子突變型GIST具有高活性的藥物。

2020年9月，阿伐替尼獲EC批準(zhǔn)，作為一種單藥療法用于治療攜帶PDGFRA基因D842V突變的不可切除性或轉(zhuǎn)移性GIST成人患者，商品名為Ayvakyt。

此外，阿伐替尼經(jīng)獨(dú)特的設(shè)計(jì)可選擇性結(jié)合并抑制D816突變KIT，這是大約95%的SM患者中的一種常見疾病驅(qū)動(dòng)因素。臨床前研究表明，阿伐替尼能以亞納摩爾效力強(qiáng)效抑制KITD816V，并具有最小的脫靶活性。2021年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ayvakit新適應(yīng)證，用于治療晚期SM成人患者，包括：侵襲性SM（ASM）、伴有相關(guān)血液腫瘤的SM（SM-AHN）和肥大細(xì)胞白血?。∕CL）。

此次Ayvakit獲批治療成人ISM是基于注冊(cè)臨床試驗(yàn)PIONEER（NCTO3731260）的積極數(shù)據(jù)。PIONEER試驗(yàn)是迄今為止在ISM中進(jìn)行的最大規(guī)模的隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，其關(guān)鍵研究終點(diǎn)包括通過ISM-SAF TSS評(píng)估的疾病癥狀變化、患者報(bào)告的生活質(zhì)量、肥大細(xì)胞負(fù)荷的測(cè)量和安全性。該試驗(yàn)包括三個(gè)部分：第1部分為劑量發(fā)現(xiàn)研究，第2部分為注冊(cè)性研究，第3部分為開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究。完成第1部分或第2部分的患者有資格參加第3部分研究。

據(jù)2023年美國(guó)過敏、哮喘和免疫學(xué)會(huì)（AAAAI）年會(huì)上公布的PIONEER試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：①在24周時(shí)，與安慰劑相比，阿伐替尼在所有病理性肥大細(xì)胞負(fù)荷指標(biāo)上均實(shí)現(xiàn)了快速、持久和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的降低；②在24周時(shí)，與安慰劑相比，阿伐替尼在TSS方面取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著且臨床上有意義的改善，在ISMSAF所測(cè)量的所有類型的癥狀中都有改善，且隨著時(shí)間的推移而加深；③在24周時(shí)，與安慰劑相比，阿伐替尼在最嚴(yán)重癥狀評(píng)分的平均變化方面取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善（P=0.015）；④在24周時(shí)，與安慰劑相比，阿伐替尼在肥大細(xì)胞增多癥生活質(zhì)量問卷（MC QOL）總分的平均百分比變化方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性與臨床意義的改善。

在安全性方面，與安慰劑相比，阿伐替尼具有良好的耐受性和安全性。

在所有治療組中，大多數(shù)不良事件（AES）均為輕度至中度，導(dǎo)致停藥的治療相關(guān)AES發(fā)生率在兩組中均較低。與阿伐替尼組（5.0%）相比，安慰劑組報(bào)告的嚴(yán)重不良事件更高（11.3%）。試驗(yàn)中最常見的治療相關(guān)不良事件（≥5%）為頭痛（阿伐替尼7.8%VS安慰劑9.9%）、惡心（阿伐替尼6.4%VS安慰劑8.5%）、外周水腫（阿伐替尼6.4%VS安慰劑1.4%）、眶周水腫（阿伐替尼6.4%VS安慰劑2.8%）和頭暈（阿伐替尼2.8%VS安慰劑7.0%）。

新適應(yīng)證的獲批將成為Ayvakit利潤(rùn)增長(zhǎng)的新動(dòng)力。據(jù)Blueprint Medicines公司財(cái)報(bào)，Ayvakit/Ayvakyt2021年、2022年銷售額分別為0.59億美元和1.11億美元。

此外，除了阿伐替尼，Blueprint Medicines還開發(fā)新一代D816V KIT抑制劑Elenestinib（BLU-263）用于治療ISM，目前處于3期臨床試驗(yàn)。

在國(guó)內(nèi)，阿伐替尼由基石藥業(yè)引進(jìn)，于2021年3月被NMPA批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性PDGFRA外顯子18突變（包括D842V突變）GIST成人患者，商品名為泰吉華。