趙婉君, 張 娟

作者單位：100730 北京,北京醫(yī)院·國家老年醫(yī)學(xué)中心·中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院新生兒科(趙婉君);100191 北京,北京大學(xué)第三醫(yī)院兒科(張 娟)

1 病例介紹

患兒,女,因“呼吸困難10 min”于2021年5月7日收住北京大學(xué)第三醫(yī)院兒科,系第2胎第2產(chǎn),胎齡32+4周,試管嬰兒,因“雙胎妊娠、母親重度子癇前期”剖宮產(chǎn)娩出,無宮內(nèi)窘迫及生后窒息,出生體重1 740 g。父母體健,否認(rèn)遺傳性疾病家族史。雙胎之大男,體重1 560 g,無特殊并發(fā)癥?；純喝朐翰轶w無異常,經(jīng)呼吸支持、營養(yǎng)支持后第9天達(dá)全腸內(nèi)喂養(yǎng)。生后13 d時(shí)監(jiān)測血鈉(128 mmol/L)、血氯(94 mmol/L)明顯低于正常值,血鉀(6.28 mmol/L)明顯高于正常值(見圖1),同期血?dú)夥治鎏崾敬x性酸中毒(pH 7.30,BE-7 mmol/L)。甲狀腺功能無異常,肝腎功能、心肌酶在正常范圍內(nèi),腹部超聲提示雙腎未見異常,頭顱超聲未見異常。應(yīng)用沙丁胺醇霧化促進(jìn)鉀離子排出,靜脈補(bǔ)鈉治療[3 mmol/(kg·d)]。患兒出生后14～23 d監(jiān)測血鈉低,波動(dòng)在119.9～124.0 mmol/L;血鉀偏高,波動(dòng)在4.86～5.84 mmol/L,繼續(xù)增加補(bǔ)鈉量[靜脈及口服共合6 mmol/(kg·d)]后,監(jiān)測血鈉波動(dòng)在129～132 mmol/L。患兒于出生后16 d內(nèi)分泌激素檢查示:晨起促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)29.6 pg/ml正常;皮質(zhì)醇(5.6 μg/dl)正常;17-羥孕酮(996 ng/dl)升高(參考范圍26～568 ng/dl);睪酮(<0.69 nmol/L)正常,雄烯二酮(13.8 nmol/L)偏高(參考范圍2.2～4.2 nmol/L)。生后20 d腎素活性[>12 ng/(ml·h)]升高[參考范圍3～6 ng/(ml·h)],血管緊張素Ⅱ(>800 pg/ml)升高,醛固酮(1 859.9 pg/ml)升高(參考范圍190～1 410 pg/ml)。生后29 d ACTH激發(fā)試驗(yàn):靜脈給予ACTH 0.25 mg/m2,17-羥孕酮(基礎(chǔ)值)431 ng/dl,30 min值2 467 ng/dl,60 min值1 460 ng/dl。根據(jù)患兒存在的低鈉血癥、高鉀血癥、代謝性酸中毒,且雄激素水平偏高,ACTH激發(fā)試驗(yàn)值為1 000～10 000 ng/dl,臨床初步診斷為不典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal hyperplasia,CAH),并應(yīng)用氫化可的松[10 mg/(m2·d)]口服治療。采集患兒外周血樣本進(jìn)行全外顯子測序分析,結(jié)果提示患兒外周血核型分析未見異常,基因拷貝數(shù)測序(copy number variation,CNV)檢測結(jié)果提示4q31.23位置(chr4:148968002-149035453)存在雜合缺失,變異區(qū)域涵蓋基因包括NR3C2基因8～9號(hào)外顯子缺失。NR3C2基因突變引起可編碼的鹽皮質(zhì)激素受體失活,造成醛固酮抵抗,從而出現(xiàn)失鹽癥狀。該區(qū)域缺失變異在人類基因突變數(shù)據(jù)庫尚未見報(bào)道。根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)及基因測序結(jié)果,修正診斷為假性醛固酮減少癥Ⅰ型(pseudohypoaldosteronism typeⅠ,PHAⅠ),予停用氫化可的松,繼續(xù)口服生理鹽水補(bǔ)鈉治療至4月齡時(shí)監(jiān)測血清鈉持續(xù)在正常范圍?；純?1月齡時(shí)監(jiān)測體重8 kg,身長72 cm,均在同年齡同性別兒童第10百分位。

圖1 患兒血鈉、血鉀值變化折線圖

2 討論

2.1本例患兒在新生兒期出現(xiàn)嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂,表現(xiàn)為低鈉血癥、高鉀血癥及代謝性酸中毒,血醛固酮及腎素水平升高,但監(jiān)測雄激素值及17-羥孕酮值輕度升高,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療效果不佳,持續(xù)糾正電解質(zhì)紊亂治療至4月齡實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常。結(jié)合患兒的臨床表現(xiàn)、治療效果及基因檢測,最終診斷為PHAⅠ。

2.2PHA是新生兒或嬰兒期鹽皮質(zhì)激素受體失活,細(xì)胞內(nèi)醛固酮信號(hào)通路障礙,出現(xiàn)低鈉血癥、高鉀血癥、高醛固酮血癥為主要表現(xiàn)的罕見疾病[1],最早由Cheek和Perry[2]于1958年報(bào)道。PHA患兒早期生化檢測常難以與CAH進(jìn)行區(qū)分,臨床上易誤診、誤治。CAH是腎上腺皮質(zhì)激素合成過程中所需酶缺陷,繼而引起皮質(zhì)醇激素合成不足,進(jìn)而引起前體物質(zhì)分泌過多繼發(fā)高雄激素血癥的癥候群。因新生兒酶缺乏程度差異較大,故臨床代謝紊亂及疾病嚴(yán)重程度個(gè)體差異也較大,尤其是不典型CAH患兒,根據(jù)17-羥孕酮值診斷具有不確定性[3]。一項(xiàng)研究顯示,胎齡、體重及采樣時(shí)間可影響患兒17-羥孕酮值,胎齡32～36周,生后超過7 d早產(chǎn)兒17-羥孕酮(基礎(chǔ)值)截點(diǎn)為1 206 ng/dl[4]。早產(chǎn)兒、低出生體重兒,由于腎上腺的發(fā)育不成熟,21-羥化酶、11-羥化酶延遲表達(dá),17-羥孕酮濃度常常偏高,導(dǎo)致假陽性結(jié)果。本例患兒為早產(chǎn)兒,雄激素及17-羥孕酮值偏高導(dǎo)致誤診為CAH。臨床上患兒無明顯色素沉著或男性化表現(xiàn)等符合CAH的臨床表征,臨床醫(yī)師應(yīng)更關(guān)注患兒升高的醛固酮及腎素值。PHA患者血清醛固酮及腎素水平會(huì)明顯升高[5]。CAH患兒應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療效果顯著,借此也可進(jìn)一步鑒別PHA和CHA。PHA除了明顯的高醛固酮血癥外,也有研究提出可應(yīng)用腎小管鉀離子濃度梯度(transtubular potassium concentration gradient,TTKG)來反映潛在的鹽皮質(zhì)抵抗或缺乏,通過測定血/尿鉀濃度和滲透壓比值來計(jì)算。正常喂養(yǎng)下,TTKG通常為8～9,低TTKG值提示可能存在醛固酮抵抗或減少[6]。當(dāng)患兒出現(xiàn)嚴(yán)重的失鹽表現(xiàn)時(shí),臨床醫(yī)師需結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)及多種激素水平進(jìn)行分析,同時(shí)要注意有無性別、胎齡、日齡等多種因素的影響,早期基因診斷十分重要。

2.3本例患兒通過基因檢測證實(shí)存在NR3C2基因8～9外顯子雜合缺失變異。人類鹽皮質(zhì)激素受體由NR3C2基因編碼,位于4q31.1與4q31.2之間,包括10個(gè)外顯子,其中外顯子8和外顯子9的第一部分編碼配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域[7]。Geller等[8]在1998年報(bào)道常染色體顯性遺傳PHAⅠ是由NR3C2基因突變引起編碼的鹽皮質(zhì)激素受體失活,從而造成醛固酮結(jié)合障礙,鈉通道表達(dá)減少。本病罕見,據(jù)英國一項(xiàng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)其發(fā)病率為1/66 000[9]。近年來,人類基因突變數(shù)據(jù)庫報(bào)道了60余種NR3C2基因的突變,包括錯(cuò)義突變、無義突變、剪切位點(diǎn)突變、缺失、插入及大片段的缺失[10],大多是不同的單核苷酸變異,像本例患兒的基因拷貝數(shù)變異的報(bào)道較少。本病臨床上僅表現(xiàn)為腎小管對醛固酮抵抗,亦稱為腎性PHAⅠ,病情相對較輕,臨床表現(xiàn)個(gè)體差異較大,癥狀出現(xiàn)在新生兒期常有耗鹽表現(xiàn),可伴有生長發(fā)育遲緩,隨年齡增長,通常能夠在3歲前停止治療,長期并發(fā)癥較少,在成人期甚至無明顯癥狀出現(xiàn)。但也有研究報(bào)道本病與新生兒期高病死率有關(guān)[11-12]。本例患兒在新生兒期發(fā)生嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂,經(jīng)積極對癥治療,4月齡時(shí)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常,后期隨訪至11月齡達(dá)正常兒童生長發(fā)育水平。本例不足之處是未能進(jìn)一步驗(yàn)證其父母基因以證實(shí)其遺傳方式。

綜上,本例患兒在新生兒期出現(xiàn)不明原因低鈉血癥、高鉀血癥及代謝性酸中毒,通過基因診斷發(fā)現(xiàn)了NR3C2基因新型缺失變異,確診為罕見的PHAⅠ。筆者進(jìn)行了與CAH的鑒別,拓寬了與PHA相關(guān)基因突變的遺傳譜,有利于提高兒科臨床醫(yī)師對此類疾病的認(rèn)識(shí)和鑒別診斷。