梁國棟, 彭 勇, 叢 鵬

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma,PHC)是全球癌癥發(fā)病率第六位的惡性腫瘤,其病死率居第三位[1]。在我國常見腫瘤中,PHC發(fā)病率為第四位,病死率居第二位,對人民生命健康造成了嚴重的威脅[2]。PHC病理類型包括肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)、肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)、混合型肝細胞-膽管細胞癌(combined hepatocellular carcinoma-cholangiocarcinoma,HCC-CCA)[3],其中以HCC最為常見。外科手術(shù)是PHC患者獲得長期生存的重要方法,但大部分患者發(fā)病較為隱匿,確診時已至中晚期,錯過了最佳的手術(shù)治療時機。因此,此類肝癌患者常常采用非手術(shù)治療方案,包括消融治療、經(jīng)動脈化療栓塞、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療,其中經(jīng)肝動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)是不可切除肝癌的常用非手術(shù)治療方法。TACE是指將帶有化療藥物的碘化油乳劑或載藥微球、補充栓塞劑[明膠海綿顆粒、空白微球、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)]等經(jīng)腫瘤供血動脈支的栓塞治療,根據(jù)栓塞劑不同,分為常規(guī)TACE(conventional-TACE,c-TACE)、載藥微球經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(drug-eluting bead transarterial chemoembolization,DEB-TACE)。c-TACE是采用以碘化油為主,輔以化療藥物形成混合乳劑,在短時間內(nèi)作用于腫瘤供血血管的栓塞治療。DEB-TACE則是持續(xù)性作用于腫瘤供血血管,并作為化療藥物載體,使腫瘤局部藥物濃度達到最高,是更精細化、作用時間更長的一種治療方法[4]。程序性死亡蛋白受體-1(programmed cell death protein-1,PD-1)是腫瘤免疫檢查點,腫瘤細胞表面高表達的PD-1與免疫細胞表面程序性死亡蛋白配體-1(programmed cell death-ligand-1,PD-L1)結(jié)合,會導致腫瘤免疫逃逸[5]。近年,隨著國產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑的上市,更多患者因此受益,生存期得到延長。靶向藥物主要針對腫瘤的血管生成及增殖,從而起到抗腫瘤作用[6]。系統(tǒng)性抗腫瘤方案包括免疫治療、靶向治療、化學治療、中醫(yī)中藥治療等?！对l(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》[4]提倡TACE聯(lián)合系統(tǒng)性抗腫瘤方案進行綜合治療。為了進一步明確聯(lián)合治療的臨床療效,本研究回顧性分析DEB-TACE聯(lián)合系統(tǒng)性抗腫瘤方案治療不可切除PHC患者的療效及安全性,為臨床醫(yī)師選擇安全、有效的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2021年1月至2022年12月于南充市中心醫(yī)院接受DEB-TACE治療的99例不可切除PHC患者的臨床資料,根據(jù)接受聯(lián)合系統(tǒng)性抗腫瘤方案治療情況將其分為對照組(單純接受DEB-TACE治療,44例)、聯(lián)合A組(接受DEB-TACE聯(lián)合靶向治療,24例)、聯(lián)合B組(接受DEB-TACE聯(lián)合免疫治療,16例)和聯(lián)合C組(接受DEB-TACE聯(lián)合免疫+靶向治療,15例)。四組治療方案見表1。四組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。見表2。本研究南充市中心醫(yī)院倫理委員會批準[批號:2023年審(068)號]。

表2 四組基線資料比較

1.2納入與排除標準 納入標準:(1)符合《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》[4]中關(guān)于PHC的診斷標準;(2)肝功能Child-Pugh分級為A級或B級;(3)CNLC分期為Ⅰ～Ⅲ期;(4)ECOG評分為0～2分;(5)臨床資料完整。排除標準:(1)肝功能Child-Pugh分級為C級;(2)ECOG評分≥3分;(3)合并血液系統(tǒng)、腎功能衰竭、自身免疫性疾病或其他器官功能不全者;(4)有化療藥物、免疫藥物、靶向藥物禁忌證者;(5)妊娠婦女。

1.3治療方法

1.3.1 DEB-TACE 患者取仰臥位,常規(guī)消毒、鋪巾、局部麻醉。采用經(jīng)皮穿刺(Seldinge)方法穿刺右側(cè)股動脈,置入5F血管鞘,插入5FRH導管行腹腔干造影。采集包括動脈期、實質(zhì)期及靜脈期的數(shù)字減影圖像,仔細分析造影表現(xiàn),明確腫瘤部位、大小、數(shù)目以及供血動脈支。在透視監(jiān)視下經(jīng)導管緩慢注入氟尿嘧啶1 g,碘化油8 ml行灌注化療,一般灌注時間不少于20 min,采集圖像可見肝內(nèi)病灶碘化油沉積。再在透視下經(jīng)導管緩慢注入含載藥微球的混合液(根據(jù)腫瘤直徑大小進行選擇,載藥微球直徑為100～300 μm或300～500 μm,同時載表柔比星60 mg),推注速度為1 ml/min,必要時可以給予明膠海綿顆粒、空白微球、PVA補充栓塞。栓塞終點是腫瘤血管顯影消失,有造影劑向后方反流,則停止注射,栓塞滿意。

患者術(shù)后平臥,右下肢制動24 h,穿刺點壓迫8 h。觀察穿刺點有無出血。予一級護理,水化利尿、止痛、抑酸、保肝等對癥治療,24 h后根據(jù)患者情況調(diào)整護理級別,觀察不良反應發(fā)生情況并及時處理。

1.3.2 藥物種類及給藥方法 (1)靶向藥物。侖伐替尼:甲磺酸侖伐替尼膠囊(澤萬欣,南京正大天晴制藥有限公司,國藥準字H20213638,4 mg/粒),體重<60 kg者,日劑量為8 mg(2粒),1次/d;體重≥60 kg者,日劑量為12 mg(3粒),1次/d。阿帕替尼:甲磺酸阿帕替尼片(艾坦,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準字H20140105,425 mg/片),日劑量為850 mg(2片),1次/d。索拉非尼:甲苯磺酸索拉非尼片(迪凱美,重慶藥友制藥有限責任公司,國藥準字H20203403),以索拉非尼計,200 mg/片,日劑量400 mg(2片),1次/d。貝伐珠單抗:貝伐珠單抗注射液[達攸同,信達生物制藥(蘇州)有限公司,國藥準字S20200013,4 ml∶100 mg/瓶],靜脈輸注,15 mg/kg,每3周給藥1次,每次輸注30 min以上。與聯(lián)合信迪利單抗聯(lián)用時,應首先給予信迪利單抗,間隔至少5 min,再給予貝伐珠單抗。(2)免疫藥物。信達利單抗:信達利單抗注射液[達伯舒,信達生物制藥(蘇州)有限公司,國藥準字S20180016,10 ml∶100 mg/瓶],靜脈輸注,每次劑量200 mg,每3周給藥1次,與貝伐珠單抗使用時,同上述方法?？ㄈ瘥愔閱慰?注射用卡瑞利珠單抗(艾瑞卡,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準字S20190027,200 mg/瓶),靜脈輸注,3 mg/kg,每3周1次。替雷利珠單抗:替雷利珠單抗注射液[百澤安,百濟神州(北京)生物科技有限公司,國藥準字S20190045,10 ml∶100 mg/瓶],靜脈輸注,每次劑量200 mg,每3周給藥1次,每次輸注30 min以上。

1.3.3 聯(lián)合治療方案 (1)聯(lián)合口服給藥方法。DEB-TACE治療后,術(shù)后第3天復查血常規(guī)、肝功能、腎功能等指標,排除禁忌證后分別按上述給藥方法口服侖伐替尼、阿帕替尼或索拉非尼,直至出現(xiàn)嚴重不良反應,則先減少劑量,進而停止服用。可能出現(xiàn)的不良反應有手足反應、肺炎、乏力、發(fā)熱、皮疹、胃腸道反應、肝功能異常、腎功能異常、甲狀腺功能異常、高血壓等。(2)聯(lián)合靜脈給藥方法。DEB-TACE治療后,術(shù)后第3天復查相關(guān)指標,排除相關(guān)禁忌證后分別按上述方法給藥,總計用藥4次,靜脈滴注信迪利單抗及貝伐珠單抗、替雷利珠單抗或卡瑞麗珠單抗,直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受毒性。可能出現(xiàn)的不良反應有胃腸道反應、反應性毛細血管增生癥、肝功能異常、腎功能異常、乏力、骨髓抑制表現(xiàn)等。

1.4隨訪及療效、安全性評估

1.4.1 隨訪 患者術(shù)后第1月復查,之后每隔3個月復查1次。復查內(nèi)容包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、肝癌標志物、上腹部CT或MRI等。通過電話及門診方式隨訪患者疾病進展情況及不良反應發(fā)生情況。本次研究隨訪時間截至2023年6月30日。無疾病進展(progression-free survival,PFS)時間:開始治療到腫瘤發(fā)生進展或隨訪結(jié)束的時間?？傮w生存(overall survival,OS)時間:開始治療到隨訪結(jié)束或死亡的時間。

1.4.2 臨床短期療效評估 于術(shù)后6個月內(nèi)根據(jù)改良實體瘤療效(modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,mRECIST)標準[7]進行評價:(1)完全緩解(complete response,CR):目標病灶動脈期強化消失。(2)部分緩解(partial response,PR):目標病灶長徑總和減少≥30%。(3)疾病進展(progression disease,PD):目標病灶的長徑總和增加至少20%,且長徑總和增加的絕對值>5 mm;或者出現(xiàn)新的病灶。(4)疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):疾病變化情況介于PR與PD之間?？陀^緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.4.3 安全性評價 截至隨訪結(jié)束,記錄每組不良反應及栓塞后并發(fā)癥發(fā)生情況,根據(jù)美國國家癌癥研究所制定的不良反應事件評價標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)5.0[8]進行評價,分為Ⅰ～Ⅴ級。

2 結(jié)果

2.1四組臨床短期療效比較 四組臨床短期療效差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。聯(lián)合A組、聯(lián)合B組及聯(lián)合C組的ORR、DCR均高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。聯(lián)合A組、聯(lián)合B組及聯(lián)合C組間ORR、DCR比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 四組臨床短期療效比較[n(%)]

2.2四組預后情況比較 對照組中位OS時間為15.0個月,聯(lián)合A組中位OS時間為17.0個月,聯(lián)合B組中位OS時間為21.0個月,聯(lián)合C組中位OS時間為22.0個月,四組OS時間比較差異有統(tǒng)計學意義(log-rank:χ2=8.234,P=0.041)。聯(lián)合A組、聯(lián)合B組和聯(lián)合C組間OS時間比較差異無統(tǒng)計學意義(log-rank:χ2=1.879,P=0.391)。對照組中位PFS時間為11.0個月,聯(lián)合A組中位PFS時間為13.0個月,聯(lián)合B組中位PFS時間為14.0個月,聯(lián)合C組中位PFS時間為15.0個月,四組PFS時間比較差異有統(tǒng)計學意義(log-rank:χ2=8.514,P=0.037)。聯(lián)合A組、聯(lián)合B組和聯(lián)合C組間PFS時間比較差異無統(tǒng)計學意義((log-rank:χ2=1.369,P=0.504)。見圖1,2。

圖1 四組OS的生存曲線圖

圖2 四組PFS的生存曲線圖

2.3四組不良反應發(fā)生情況比較 截至隨訪結(jié)束,四組均出現(xiàn)有栓塞綜合征、乏力及肝功能異常,但發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組未出現(xiàn)高血壓。聯(lián)合A組以靶向藥物不良反應多見,發(fā)生皮疹9例,骨髓抑制6例,胃腸道反應15例,手足綜合征5例。聯(lián)合B組以免疫相關(guān)不良反應為主,發(fā)生甲狀腺功能減退5例,免疫相關(guān)性肺炎2例,反應性毛細血管增生癥5例。四組皮疹、高血壓、蛋白尿、骨髓抑制、胃腸道反應、手足綜合征、甲狀腺功能減退、免疫相關(guān)性肺炎、反應性毛細血管增生癥發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。經(jīng)對癥處理后,相關(guān)不良反應癥狀均減輕或消失,不良反應等級均未超過Ⅲ級。

3 討論

3.1PHC早期手術(shù)切除機會較少,疾病發(fā)展至中晚期以非手術(shù)治療為主,在介入手術(shù)及免疫靶向治療未能得到廣泛應用前,中晚期治療以全身化療為主,患者的生存預后及生活質(zhì)量不理想。TACE是國際上認可的一種治療中晚期肝癌的成熟方法[9],DEB-TACE是將載有化療藥物的微球精準送入腫瘤供血血管,不僅可使化療藥物持續(xù)靶向釋放,而且有腫瘤栓塞的治療作用[10]。表柔比星又稱表阿霉素,屬于蒽環(huán)類抗生素類抗腫瘤藥物,其藥物機制是抑制DNA復制,干擾轉(zhuǎn)錄過程,抑制腫瘤細胞增殖的作用[11]。與cTACE相比,DEB-TACE能延長患者OS、PFS時間,且不會提高不良反應發(fā)生率[12],且DEB-TACE在一定程度上能延緩肝纖維化進展,減輕肝損傷[13]。但TACE會引起組織缺氧,導致血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)上調(diào),這可能會導致腫瘤血運重建和局部復發(fā)[14],而分子靶向藥物能夠拮抗腫瘤血管生成并抑制VEGF轉(zhuǎn)導通路,起到協(xié)同抗腫瘤作用。Peng等[15]的研究結(jié)果表明,cTACE聯(lián)合侖伐替尼組的OS及PFS時間均顯著長于單用侖伐替尼組(11.5個月 vs 0.45個月;6.4個月 vs 0.43個月)。本研究結(jié)果表明,DEB-TACE聯(lián)合靶向治療的患者ORR、DCR均高于對照組,且OS和PFS時間更長,不良反應以皮疹、高血壓、手足綜合征等可耐受的癥狀為主,安全性較好。

3.2腫瘤細胞生長、侵襲和轉(zhuǎn)移與免疫應答反應有關(guān)。PD-1是T細胞免疫功能的負調(diào)節(jié)因子,與PD-L1結(jié)合后,可抑制T細胞增殖及干擾素γ、腫瘤壞死因子α、白細胞介素2的產(chǎn)生,導致T細胞功能障礙,抑制抗腫瘤免疫反應,促進腫瘤生長和疾病進展[16]。因此,通過抑制PD-1通路可改善患者生存率。喬師師等[17]使用PD-1抑制劑治療晚期肝細胞癌患者,其ORR為21.8%,DCR為76.4%,中位OS時間為11.4個月,中位PFS時間為5.0個月,治療過程中不良反應發(fā)生率為81.8%,免疫相關(guān)不良反應發(fā)生率為58.2%。本研究中,DEB-TACE聯(lián)合免疫治療患者的ORR、DCR分別為75.00%、93.75%,高于對照組,且中位OS時間為21.0個月,中位PFS時間為14.0個月,有免疫相關(guān)的反應性毛細血管增生癥、免疫相關(guān)性肺炎等不良反應發(fā)生。

3.3信迪利單抗是一種全人源化的IgG4單克隆抗體,能特異性結(jié)合T細胞表面的PD-1分子,阻斷免疫逃逸通路,重新激活T細胞,釋放細胞因子殺傷腫瘤細胞。貝伐珠單抗通過阻斷VEGF與血管內(nèi)皮細胞表面上的受體結(jié)合,抑制血管內(nèi)皮細胞的生長、增殖、遷移以及血管新生,降低血管滲透性,阻斷腫瘤組織的血液供應,抑制腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移,誘導腫瘤細胞凋亡,從而達到抗腫瘤的治療效果。柴喆[18]應用cTACE聯(lián)合信迪利單抗及貝伐珠單抗治療中晚期肝癌患者,其DCR顯著高于應用cTACE治療者(83.87% vs 51.61%),但兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究結(jié)果顯示,DEB-TACE聯(lián)合免疫+靶向治療的患者短期療效更優(yōu),但長期預后與DEB-TACE單獨聯(lián)合免疫治療或靶向治療相比無顯著差異,提示相較于單純DEB-TACE或DEB-TACE單獨聯(lián)合免疫治療或靶向治療,DEB-TACE聯(lián)合免疫+靶向治療可減緩疾病進展速度,有一定的臨床獲益。

3.4本研究也存在一些不足之處,包括:(1)納入指標較少,未能通過多因素Cox回歸分析探討不同治療組生存預后的影響因素。(2)本研究為單中心回顧性研究,存在一定的選擇偏倚,且樣本量較少,代表性存在不足。(3)本研究隨訪時間短,需要長期隨訪驗證生存預后的長期療效。(4)本研究對于短期療效未進行多時間段比較。(5)可能存在某些不良反應記錄缺失等問題。

綜上所述,DEB-TACE聯(lián)合系統(tǒng)性抗腫瘤方案治療PHC的臨床療效及安全性較好,但結(jié)論尚需進一步通過大樣本量的多中心前瞻性研究加以驗證。