張 敏, 劉 玲, 姜文娜, 劉煥平, 陳璐璐, 張 顥

據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道,急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)的發(fā)病率為2.5/105～3/105[1-2]。一項(xiàng)來自瑞典的大型研究表明,AML的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加[3]。以阿糖胞苷(cytosine arabinoside,Ara-C)和蒽環(huán)類藥物組成的“3+7”方案是AML適合強(qiáng)化療患者的標(biāo)準(zhǔn)療法,能使50%～60%患者在治療后完全緩解(complete remission,CR)[4]。地西他濱聯(lián)合維奈克拉方案對(duì)不適合接受強(qiáng)化療的老年初治AML患者也可使73%患者治療后CR[5]。但未接受額外鞏固治療的AML患者生存期僅4～8個(gè)月,因此緩解后的鞏固治療非常重要[6]。傳統(tǒng)化療、自體造血干細(xì)胞移植及異基因造血干細(xì)胞移植是AML最常用的鞏固治療方案[7-8]。自體造血干細(xì)胞移植與傳統(tǒng)化療相比,能降低復(fù)發(fā)率,改善患者的總生存期,是有前景的鞏固治療方案[9-10]。異基因造血干細(xì)胞移植能降低患者的復(fù)發(fā)率,但其非復(fù)發(fā)相關(guān)的死亡率高于自體造血干細(xì)胞移植,二者在總生存期上無顯著差異[11-12]。自體造血干細(xì)胞移植毒性低,成為低中危AML、不適合異基因造血干細(xì)胞移植及缺乏人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)相合供者鞏固治療的首要選擇。本研究回顧性分析濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科采用自體造血干細(xì)胞移植治療18例AML患者的臨床資料,探討自體造血干細(xì)胞移植治療AML的臨床療效和安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年3月至2022年10月于濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科行自體造血干細(xì)胞移植治療的18例AML患者的臨床資料,其中男6例,女12例,中位年齡50.5歲(16～68歲)。按照法、英、美分型系統(tǒng)(French-American-British classification systems,FAB)分型,M2型3例,M4型9例,M5型6例。根據(jù)2023年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南[13],低危6例,其中2例染色體t(8;21),3例染色體核型正常伴有單個(gè)核仁磷酸蛋白基因(NPM1)突變,1例染色體核型正常伴有單純雙等位基因CEBPA雙突變;中危8例,其中5例染色體核型正常,1例染色體t(9;11),1例染色體核型+8,1例染色體del(16)伴TET2突變;高危4例,其中1例正常細(xì)胞遺傳學(xué)伴FLT3-ITD突變,1例染色體48,XY,+4,+6,/idem,+10,+13,1例染色體-X,t(8;21,19)伴JAK2突變,1例TP53突變。11例患者為移植前第1次完全緩解(the first complete remission,CR1),7例患者為移植前第2次完全緩解(the second complete remission,CR2)。所有患者的美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體力狀態(tài)評(píng)分≤2分。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)白血病微小殘留病灶(minimal residual disease,MRD),移植前MRD轉(zhuǎn)陰13例,未轉(zhuǎn)陰5例。18例AML的臨床資料見表1。本研究獲濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào):2021B040)。

表1 18例AML患者自體造血干細(xì)胞移植治療的臨床資料

1.2自體造血干細(xì)胞移植前治療 15例患者誘導(dǎo)緩解采用標(biāo)準(zhǔn)“3+7”方案:結(jié)合患者自身耐受性及既往臨床經(jīng)驗(yàn),給予減量的柔紅霉素,柔紅霉素45 mg/(m2·d),第1～3天或去甲氧柔紅霉素10 mg/(m2·d),第1～3天,Ara-C 100～200 mg/(m2·d),第1～7天。2例患者采用HAG方案,具體為高三尖杉酯堿(homoharringtonine,HHT)2.5 mg/(m2·d),第1～7天,Ara-C 100～200 mg/(m2·d),第1～7天,粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)5 μg/kg,第0～5天或直至中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>1×109/L。1例采用CAG方案,Ara-C 10 mg/(m2·d),第1～14天,阿克拉霉素20 mg,第1～4天,G-CSF 5 μg/kg,第0～5天或直至中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>1×109/L。依據(jù)患者耐受性,18例患者緩解后采用Ara-C 2～3 g/m2鞏固化療2個(gè)療程?；熎陂g給予腰椎穿刺及鞘內(nèi)注藥(Ara-C、甲氨蝶呤及地塞米松)預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。

1.3自體造血干細(xì)胞移植動(dòng)員及采集 18例患者動(dòng)員方案為化療藥物+G-CSF,化療藥物:依托泊苷1.5 g/m2,第1～3天;大劑量阿糖胞苷(high-dose cytosine arabinoside,HD-Ara-C)3 g/m2,第1～2天。動(dòng)員期間每日監(jiān)測(cè)患者血常規(guī),當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)開始回升時(shí),給予G-CSF[10 μg/(kg·d)]動(dòng)員。病例15及病例18因第1次采集CD34+數(shù)量不足,第2次采用普樂沙福方案動(dòng)員,G-CSF 10 μg/(kg·d),第1～4天,普樂沙福0.24 mg/(kg·d),第4～5天。采集造血干細(xì)胞的時(shí)機(jī)為外周血中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)+單核細(xì)胞計(jì)數(shù)≥2.5×109/L。用Com.TEC(德國(guó)費(fèi)森尤斯公司)及COBS-Spectra(美國(guó)Terumobct公司)分離機(jī)分離外周血造血干細(xì)胞。

1.4移植前預(yù)處理方案及移植后維持治療 6例患者采用BuCy預(yù)處理方案:白消安[3.2 mg/(kg·d)]-8～-6 d,環(huán)磷酰胺[40 mg/(kg·d)]-3～-2 d,Ara-C[2 g/(m2·d)]-5～-4 d,地西他濱(50 mg/d)-5～-4 d,司莫司汀[250 mg/(m2·d)]-5～-4 d。5例采用BuMel+西達(dá)苯胺預(yù)處理方案:白消安[3.2 mg/(kg·d)]-5 d,氟達(dá)拉濱[30 mg/(m2·d)]-5 d,Ara-C[2 g/(m2·d)]-5～-2 d,西達(dá)苯胺(10 mg/d)-6～-2 d,美法侖(140 mg/m2)-2 d。3例采用BuMel預(yù)處理方案:白消安[3.2 mg/(kg·d)]-3～-2 d,氟達(dá)拉濱[50 mg/(m2·d)]-3～-2 d,Ara-C[2 g/(m2·d)]-3～-2 d,馬法蘭(Mel)[140 mg/(m2·d)]-2 d。5例老年患者中,4例老年患者耐受性差,采用Bu預(yù)處理方案:白消安[3.2 mg/(kg·d)]-8～-6 d,氟達(dá)拉濱[30 mg/(m2·d)]-5 d,Ara-C[2 g/(m2·d)]-5～-4 d,司莫司汀[250 mg/(m2·d)]-5～-4 d,地西他濱(50 mg/d)-5～-4 d。1例耐受性好的老年患者給予BuCy預(yù)處理方案,其余4例老年患者給予去除環(huán)磷酰胺。18例患者移植后采用阿扎胞苷32 mg/(m2·d),第1～5天維持,1次/月,維持2年。

1.5療效評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)采用NCCN指南標(biāo)準(zhǔn)[11],分為CR、部分緩解(partial remission,PR)、穩(wěn)定和進(jìn)展。安全性評(píng)價(jià)根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)常見毒性標(biāo)準(zhǔn)(Common Toxicity Criteria,CTC)分級(jí)(V5.0)[14],主要包括新陳代謝及營(yíng)養(yǎng)不良(厭食、脫水、膽紅素、高膽固醇血癥、高血糖癥等),消化道反應(yīng)(口腔黏膜炎、惡心、嘔吐、腹瀉、消化道出血等),腎臟、泌尿系統(tǒng)損傷,呼吸道異常,心臟/心血管反應(yīng)等。

1.6隨訪 移植后1、2、3、6、9、12、18、24個(gè)月進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè),以后每年隨訪監(jiān)測(cè)1次至移植后3年。隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、骨髓涂片、流式細(xì)胞學(xué)及融合基因定量。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)包括總生存期(從造血干細(xì)胞輸注日期到死亡或末次隨訪日期)、無白血病生存期(從造血干細(xì)胞輸注日期至復(fù)發(fā)、死亡或末次隨訪日期)、復(fù)發(fā)時(shí)間[從造血干細(xì)胞輸注到微小殘留病灶陽(yáng)性和(或)出現(xiàn)髓外白血病的時(shí)間]以及移植相關(guān)死亡。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用中位數(shù)表示,計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分率)[n(%)]表示。Kaplan-Meier法繪制自體造血干細(xì)胞移植患者的生存曲線,計(jì)算術(shù)后1年和3年患者的總生存率(overall survival rate,OS)及無白血病生存率(leukemia-free survival rate,LFS)。

2 結(jié)果

2.118例AML患者自體造血干細(xì)胞移植治療及預(yù)后情況 18例患者輸注CD34+計(jì)數(shù)中位數(shù)為4.05×106/kg(1.87×106～27.40×106/kg),單個(gè)核細(xì)胞計(jì)數(shù)中位數(shù)為14.48×108/kg(4.07×108～24.74×108/kg)。所有患者獲得造血重建,中性粒細(xì)胞植入的中位時(shí)間為10(9～13)d,血小板植入的中位時(shí)間為15(10～19)d。見表2。

表2 18例AML患者自體造血干細(xì)胞移植治療及預(yù)后情況

2.2移植后生存分析 18例患者中無移植相關(guān)的死亡,至隨訪結(jié)束,5例患者在移植后3～9個(gè)月出現(xiàn)AML復(fù)發(fā)。2例(33.33%,2/6)BuCy預(yù)處理方案患者疾病復(fù)發(fā),1例(12.50%,1/8)含BuMel預(yù)處理方案患者疾病復(fù)發(fā)。3年的LFS為72.00%(見圖1?)。18例患者中,4例死亡且均為復(fù)發(fā)相關(guān)死亡,患者移植后1年的OS為94.00%,3年的OS為73.00%(見圖1?)。

圖1 18例AML患者自體造血干細(xì)胞移植治療后生存曲線圖

2.3預(yù)處理的毒性和移植相關(guān)并發(fā)癥 預(yù)處理期間18例患者出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐,給予止吐、保護(hù)胃黏膜等對(duì)癥治療后癥狀均治愈。11例患者發(fā)熱,血培養(yǎng)均未培養(yǎng)出致病菌,經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療后體溫均恢復(fù)正常。11例發(fā)熱患者中,1例合并新型冠狀病毒感染,給予來瑞特韋片抗病毒治療后復(fù)查病毒轉(zhuǎn)陰。6例以BuCy為預(yù)處理方案的患者中,出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度腹瀉5例,Ⅰ～Ⅱ度口腔潰瘍4例,心慌、胸悶不適3例,2度的轉(zhuǎn)氨酶升高2例,1度低鉀血癥1例,給予對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。1例患者移植后出現(xiàn)植入綜合征,給予糖皮質(zhì)激素對(duì)癥處理,癥狀好轉(zhuǎn)。8例以含BuMel為基礎(chǔ)的預(yù)處理方案患者中,出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度口腔潰瘍3例,1度低鉀血癥1例。18例患者無移植相關(guān)死亡。

3 討論

3.1AML完全緩解后的鞏固治療目前仍存在爭(zhēng)議,其治療方案的選擇取決于風(fēng)險(xiǎn)分層、年齡、是否有HLA匹配的供者[15-17]。多項(xiàng)隨機(jī)研究已經(jīng)表明自體造血干細(xì)胞移植作為AML緩解的鞏固治療方案,其LFS明顯優(yōu)于化療[8,18]。歐洲學(xué)者回顧性分析809例自體造血干細(xì)胞移植治療AML患者病例資料,結(jié)果表明2年的LFS及OS分別為51%及65%,非復(fù)發(fā)死亡率(non-relapse mortality,NRM)僅為3.7%[19]。一項(xiàng)納入1 122例的隨機(jī)對(duì)照研究中,547例接受自體造血干細(xì)胞移植,575例接受單倍體相合造血干細(xì)胞移植,結(jié)果表明單倍體相合造血干細(xì)胞移植有更低的復(fù)發(fā)率,但NRM更高,二者LFS(65.9% vs 63.8%)及OS(73.2% vs 80.6%)基本相當(dāng)[9]。任瑞瑞等[20]比較自體造血干細(xì)胞移植與同胞全相合異基因造血干細(xì)胞移植治療CR1期AML的療效,結(jié)果表明二者3年的LFS(75% vs 69.5%)及OS(70.6% vs 82.4%)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為探索自體造血干細(xì)胞移植的療效,本研究回顧性分析了18例自體造血干細(xì)胞移植治療AML患者的臨床資料,結(jié)果顯示患者3年的LFS為72.00%?；颊咭浦埠?年的OS為94.00%,3年的OS為73.00%。表明自體造血干細(xì)胞移植是一種有效的AML緩解后鞏固治療方案。

3.2BuCy是自體造血干細(xì)胞移植治療AML的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案。近年來,研究者嘗試用抗白血病效應(yīng)更強(qiáng)、血液學(xué)毒性更低的Mel替代Cy,組成新的BuMel預(yù)處理方案。BuMel預(yù)處理方案在一項(xiàng)129例CR1期AML患者的自體造血干細(xì)胞移植研究中首次被報(bào)道,這些患者8年的OS及LFS分別為62%和56%。最常見的血液系統(tǒng)外疾病為黏膜炎,未見肝、腎、肺等器官損害報(bào)道[21],與本研究結(jié)果相似,Nagler等[22]回顧性比較BuCy、BuMel、Bu及依托泊苷、Bu及去甲氧柔紅霉素預(yù)處理方案對(duì)自體造血干細(xì)胞移植治療AML臨床結(jié)果的影響,結(jié)果表明,與其他預(yù)處理方案相比,BuMel方案有更好的OS。一項(xiàng)來自日本的研究數(shù)據(jù)表明,BuMel方案比以BuCy及TBI為基礎(chǔ)的方案有更好的抗白血病效果,有更高的LFS、OS及更低的NRM[23]。在本研究中,6例以BuCy預(yù)處理方案的患者中2例(33.33%)患者復(fù)發(fā),8例以BuMel為基礎(chǔ)的預(yù)處理患者中僅1例(12.50%)患者復(fù)發(fā)。在預(yù)處理的不良反應(yīng)方面,采用BuCy預(yù)處理方案的患者較采用BuMel預(yù)處理方案的患者表現(xiàn)出更多的不良反應(yīng),包括腹瀉、心慌、胸悶不適、轉(zhuǎn)氨酶升高、植入綜合征。以上結(jié)果表明,與BuCy預(yù)處理方案相比,BuMel預(yù)處理方案有更低的復(fù)發(fā)率及更好的耐受性。

綜上所述,自體造血干細(xì)胞移植是AML患者緩解后安全、有效的鞏固治療選擇。BuMel預(yù)處理方案有更輕的不良反應(yīng)及更低的復(fù)發(fā)率,可作為AML患者自體造血干細(xì)胞移植預(yù)處理的首要選擇。本研究因樣本量限制,未進(jìn)行影響預(yù)后的因素分析,下一步可進(jìn)一步通過多中心研究擴(kuò)大樣本量,深度探索自體造血干細(xì)胞移植在AML治療的效果與安全性。