東賢，徐帆，段鵬，鄧菲*

（1.石家莊市畜產(chǎn)品和獸藥飼料質(zhì)量檢測中心 石家莊 052160；2.華北制藥集團(tuán)動物保健品有限責(zé)任公司 石家莊 052165）

阿莫西林（amoxicillin）是一種在天然青霉素的基礎(chǔ)上人工合成的半合成抗生素，是氨芐西林對羥基同系物。阿莫西林較傳統(tǒng)的注射用青霉素應(yīng)用更為普遍，對革蘭陰性菌的抗菌活性強(qiáng)于青霉素，因該制劑產(chǎn)品具有耐酸性較強(qiáng)、殺菌活性高、抗菌譜廣、劑型多樣等優(yōu)點，已被廣大養(yǎng)殖戶使用在獸醫(yī)臨床實際中。阿莫西林可溶性粉的給藥途徑一般為飲水給藥，臨床應(yīng)用自動加藥器時，需要增加阿莫西林可溶性粉產(chǎn)品的溶解度，以防出現(xiàn)堵塞飲水器的現(xiàn)象，因此，利用水溶液的酸堿性來調(diào)整其溶解性已經(jīng)成為養(yǎng)殖臨床中常用的有效方法[1]。阿莫西林原料因本身特性在水中溶解量較小，常溫下溶解含量為4.0 mg/mL。因分子結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，容易受親核、親電試劑的攻擊，通過酸堿性不同溶液進(jìn)行調(diào)試，以此來改變阿莫西林原料的分子結(jié)構(gòu)式，進(jìn)而提升阿莫西林可溶性粉制劑的溶解性[2-4]。

養(yǎng)殖戶反映市面上的阿莫西林可溶性粉制劑產(chǎn)品溶解性差、堵塞水線，使用時造成不易溶解現(xiàn)象。為更好地服務(wù)于養(yǎng)殖市場，結(jié)合前人研究現(xiàn)狀，本文就阿莫西林原料工藝及如何改進(jìn)提高阿莫西林可溶性粉制劑溶解度的方法進(jìn)行簡單綜述，為獸藥研發(fā)行業(yè)優(yōu)化出高水溶性及高生物利用度的阿莫西林制劑提供參考，同時給養(yǎng)殖戶使用帶來便利。

1 阿莫西林理化特性

阿莫西林作為一種半合成的青霉素類抗生素，又稱之為羥氨芐青霉素，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，酸堿兩性，其在水中微溶，在乙醇中不溶，有微苦味[5]。其原料化學(xué)結(jié)構(gòu)式是腺嘌呤核糖核苷酸，側(cè)鏈苯環(huán)上多一個羥基，與腺嘌呤核糖核苷酸藥物性質(zhì)基本相同，屬于有氨基側(cè)鏈的青霉素。

2 阿莫西林可溶性粉藥理作用及機(jī)理

阿莫西林可溶性粉產(chǎn)品屬于β-內(nèi)酰胺類廣譜抗菌抗生素。其抗菌活性及抗菌效果均與氨芐西林相同，對于大多數(shù)的革蘭氏陽性菌的抗菌活性稍弱于青霉素類，對青霉素酶類藥物敏感，所以對耐青霉素類的金黃色葡萄球菌沒有效果。對于革蘭氏陰性菌，例如大腸埃希菌、變形桿菌、沙門氏菌、嗜血桿菌、布魯氏菌和巴氏桿菌等有較強(qiáng)的作用，但這些細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性。對銅綠假單胞菌不敏感。因為該產(chǎn)品在畜禽類體內(nèi)的吸收優(yōu)于氨芐西林，體內(nèi)血藥的濃度較高，所以對動物全身性感染療效較好。該產(chǎn)品適用于靶動物敏感菌所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚及軟組織等全身感染。

3 阿莫西林可溶性粉的工藝考察

3.1 原料考察

通過市場調(diào)研發(fā)現(xiàn)，在目前的獸藥市場上阿莫西林可溶性粉制劑流通量特別大，但不同廠家原料質(zhì)量不同，其工藝也不同，導(dǎo)致原料的性狀、氣味、溶解性、生物利用度以及市場原料價格等指標(biāo)均存在著很大差異。阿莫西林原料廠家盡可能地在保證原料、生產(chǎn)工藝、藥物穩(wěn)定性、生物利用度等藥效指標(biāo)均合格的前提下，制劑廠家研制出最佳制劑，將該制劑合理合規(guī)地應(yīng)用于畜禽養(yǎng)殖中，使其充分發(fā)揮藥物作用。

查閱大量文獻(xiàn)資料得知，目前有3 種不同的阿莫西林原料在市場上使用，分別為重粉、輕粉、定制粉，其均符合2020 年版《中國獸藥典》檢測標(biāo)準(zhǔn)，但其品質(zhì)、工藝及價格相差很大。第一種是重粉，原料密度較大，為化學(xué)法生產(chǎn)，古老生產(chǎn)工藝技術(shù)合成的阿莫西林原料，存在廢氣、廢水及廢物過大。第二種是輕粉，原料是經(jīng)過酶法及先進(jìn)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)出來的，生產(chǎn)成本低于化學(xué)法，市場售價較低，是目前市面上多用的生產(chǎn)工藝。第三種是定制粉，即精制粉，多為原料生產(chǎn)廠家為了滿足國外客戶需要單獨定制的阿莫西林原料，目前只供出口不能內(nèi)銷[6]。

3.2 生產(chǎn)工藝考察

隨著獸藥市場競爭越來越激烈，獸藥企業(yè)不得不斷優(yōu)化升級產(chǎn)品技術(shù)。通過調(diào)研發(fā)現(xiàn)，阿莫西林可溶性粉制劑多采用原料微粉化、添加助溶劑等技術(shù)以達(dá)到緩釋控釋或靶向給藥的制劑工藝都得到了廣泛研究。阿莫西林可溶性粉產(chǎn)品急需提高藥物溶解度，保證動物臨床飲水周期內(nèi)藥物水溶液不會降解失效2 個方面的問題。目前，阿莫西林可溶性粉的含量規(guī)格主要是5%、10%、30%，含量為5%和10%時，里面90%以上都是輔料，對于青霉素類藥物來說，輔料超過80%就會影響藥物的穩(wěn)定性和生物利用度。同時，過高的含量，如規(guī)格為80%的阿莫西林可溶性粉又需解決溶水性差的缺陷和提高其穩(wěn)定性的制劑技術(shù)[7-8]。

對目前畜禽獸醫(yī)臨床治療使用比較廣泛的阿莫西林可溶性粉來說，獸藥生產(chǎn)廠家的制劑技術(shù)水平高低直接決定了該藥物藥效水平的高低。阿莫西林的生產(chǎn)受原料純度、原料活性、輔料品種、工藝技術(shù)、生產(chǎn)條件等諸多因素的影響，只有通過制劑技術(shù)創(chuàng)新和應(yīng)用，將“原輔料品質(zhì)+高技術(shù)制劑”真正體現(xiàn)到產(chǎn)品臨床價值上，才能體現(xiàn)產(chǎn)品優(yōu)勢。

4 阿莫西林可溶性粉處方溶解性研究

通過查閱文獻(xiàn)資料，分析關(guān)于阿莫西林原料的特性，為研究出溶解性及穩(wěn)定性均更佳，同時符合中國獸藥典及獸醫(yī)臨床正常使用為前提的阿莫西林可溶性粉配制方法，找到前人研究的相關(guān)課題文獻(xiàn)資料及專利。劉紅云等[9]研究發(fā)現(xiàn)使用阿莫西林原料進(jìn)行微粉化處理，加入助溶劑以及穩(wěn)定劑（六偏磷酸鈉）等，所有物料混合前分別進(jìn)行了粉碎過篩，檢驗合格之后，得到制劑成品，其制劑成品溶解性高，常溫狀態(tài)下，以阿莫西林計水溶解性可以達(dá)到6 mg/mL，縮短了制劑溶解時間且可以完全溶解；成品穩(wěn)定性好，加速穩(wěn)定性考察試驗6 個月后，可以符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。經(jīng)過找尋臨床點試用，成品在水溶液中性質(zhì)穩(wěn)定，室溫下，在動物飲水4～8 h，水溶液中藥物的含量未見明顯下降趨勢，可以保證藥物飲水周期內(nèi)的藥效，可以有效抑制藥物的水解，更有利于臨床實際應(yīng)用。

曾振靈等[10]研究發(fā)現(xiàn)將阿莫西林原料粉碎后與助溶劑無水碳酸鈉，按照5∶1 的重量比完全混合之后，檢測制劑產(chǎn)品溶解性，發(fā)現(xiàn)較原處方有明顯的改善。孟冬霞等[11]研究發(fā)現(xiàn)為了進(jìn)一步優(yōu)化阿莫西林可溶性粉的溶解性，選用精制制備的阿莫西林和煙酸，通過均勻混料的方法，配制出煙酸阿莫西林可溶性粉終產(chǎn)品，經(jīng)過實驗室小試試驗發(fā)現(xiàn)，該制劑性狀及外觀分散性良好、入水快速溶解、澄清透亮。通過長期常溫及加速穩(wěn)定性試驗，確定煙酸阿莫西林可溶性粉優(yōu)化處方及工藝具有合理性、簡單易行，產(chǎn)品易溶且質(zhì)量穩(wěn)定。華北制藥集團(tuán)動物保健品有限責(zé)任公司通過使用阿莫西林原粉、微粉、多種助溶劑及穩(wěn)定劑，開展一系列制劑小試樣品制備，比對溶解性情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)添加助溶劑后會提高阿莫西林可溶性粉產(chǎn)品的溶解度，但試驗穩(wěn)定性考察工作需要后續(xù)驗證，溶解性情況與以上前人研究報道的結(jié)果一致。

5 結(jié)論

阿莫西林可溶性粉制劑作為一類廣譜、高效的畜禽專用抗生素類產(chǎn)品，因該制劑在獸醫(yī)臨床上使用有諸多的優(yōu)點，多年來已被各國實際應(yīng)用于水產(chǎn)養(yǎng)殖和畜牧業(yè)臨床生產(chǎn)中。阿莫西林原料理化特性原因，不易水溶，導(dǎo)致阿莫西林可溶性粉出現(xiàn)溶解性差的現(xiàn)象，進(jìn)而使得該產(chǎn)品藥物成分的廣泛發(fā)揮及研發(fā)的處方工藝受到了極大的限制。如何可以更優(yōu)的研制出易溶、藥物成分高效且成品穩(wěn)定的阿莫西林可溶性粉廣泛使用到臨床實際中，將該制劑中加入助溶劑或者酸性物質(zhì)的穩(wěn)定劑來增加其溶解性，更優(yōu)的研發(fā)工藝需要不斷深入挖掘?！?/p>