劉文成，王 鑫，李慶雷，楊廣華

（山東文登整骨煙臺(tái)醫(yī)院，山東 煙臺(tái) 264000）

關(guān)節(jié)置換是目前治療重度關(guān)節(jié)炎的首選方案。關(guān)節(jié)置換目前在臨床應(yīng)用廣泛，不僅對(duì)于全身關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎，而且對(duì)于一些特定的關(guān)節(jié)骨折以及某些骨壞死導(dǎo)致的肢體疼痛乃至功能受損，關(guān)節(jié)置換都是目前臨床上主要的治療方案，能夠治療絕大多數(shù)患者的病情。但關(guān)節(jié)置換術(shù)后，一些并發(fā)癥仍是臨床醫(yī)師在工作中需要面對(duì)的問(wèn)題，如關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體無(wú)菌性松動(dòng)，近些年的文獻(xiàn)顯示，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生假體松動(dòng)的概率并不低。瑞典髖關(guān)節(jié)置換登記中心（Swedish Hip Arthroplasty Register, SHAR）的數(shù)據(jù)顯示，在1999—2017 年間的9926 例髖關(guān)節(jié)翻修手術(shù)中，3558 例是因?yàn)榧袤w松動(dòng)導(dǎo)致的髖關(guān)節(jié)翻修[1]。一項(xiàng)涉及1422 例人工關(guān)節(jié)翻修術(shù)原因分析的研究中顯示，無(wú)菌性松動(dòng)約占總翻修比例的61%[2]。因此人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體的松動(dòng)必須得到重視。雖然通過(guò)手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)以及使用更加耐磨的假體材料，降低了松動(dòng)發(fā)生的概率，但由于患者人群的增多及年輕化，關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體松動(dòng)這一問(wèn)題，仍越來(lái)越多地受到臨床醫(yī)生的關(guān)注?，F(xiàn)階段臨床對(duì)于關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體松動(dòng)的處理通常以手術(shù)翻修為主，手術(shù)難度大，風(fēng)險(xiǎn)高，而且給患者的家庭帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，研究用于防治假體松動(dòng)的藥物顯得尤為重要， 中藥預(yù)防假體松動(dòng)可以作用于多個(gè)組織和器官，通過(guò)多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)來(lái)維持關(guān)節(jié)置換術(shù)后局部骨的穩(wěn)定性[3]。本文就中藥預(yù)防人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體無(wú)菌性松動(dòng)的研究進(jìn)展作一綜述。

1 假體松動(dòng)機(jī)制

對(duì)于假體無(wú)菌性松動(dòng)的原因，現(xiàn)階段研究認(rèn)為主要包括機(jī)械原因以及生物學(xué)原因，機(jī)械原因主要包括假體材料以及假體與骨組織之間的微動(dòng)和應(yīng)力遮擋等，生物學(xué)因素以磨損顆粒學(xué)說(shuō)為主導(dǎo)，假體在長(zhǎng)時(shí)間使用中會(huì)產(chǎn)生各種炎性因子，致使信號(hào)通路激活，最后導(dǎo)致假體松動(dòng)。

1.1 機(jī)械因素

影響假體松動(dòng)的機(jī)械學(xué)因素包括: 假體本身設(shè)計(jì)與材料、假體的安裝、假體與骨組織之間的微動(dòng)、應(yīng)力遮擋以及患者的自身情況等多種原因[4]。有研究[5]認(rèn)為，當(dāng)骨組織與假體之間的微動(dòng)過(guò)大時(shí)，纖維膜等軟組織長(zhǎng)入，抑制骨組織向假體表面長(zhǎng)入，對(duì)假體后期的固定效果產(chǎn)生不良影響。假體微動(dòng)摩擦影響假體周圍骨代謝平衡，造成假體周圍骨質(zhì)發(fā)生代償性重塑，致使骨小梁稀疏，皮質(zhì)骨變薄[6]。還有研究[7]表明，假體微動(dòng)產(chǎn)生的局部摩擦熱約為43℃，較高的溫度會(huì)促使局部炎性細(xì)胞因子表達(dá)，長(zhǎng)期的炎癥反應(yīng)會(huì)最終導(dǎo)致假體發(fā)生無(wú)菌性松動(dòng)。骨組織通過(guò)感受力量變化的適應(yīng)性改變骨骼形態(tài)，關(guān)節(jié)置換術(shù)后，由于骨質(zhì)與假體的密度不同，兩者承擔(dān)的力量不同，假體會(huì)承擔(dān)大部分力量，因?yàn)閼?yīng)力遮擋原因，假體周圍骨質(zhì)代謝失衡，局部骨量丟失，導(dǎo)致假體與骨組織之間的貼合度不高，最終導(dǎo)致假體松動(dòng)[8]。朱俊峰等[9]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)力遮擋可以通過(guò)抑制成骨細(xì)胞生成和凋亡，影響骨代謝，引發(fā)假體松動(dòng)。

1.2 生物學(xué)因素

關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的關(guān)節(jié)假體- 骨組織界面相互磨損，可產(chǎn)生磨損顆粒，磨損顆粒一般以肉眼不可見(jiàn)的微粒形式存在，巨噬細(xì)胞吞噬磨損顆粒，尤其是鈷鉻鉬顆粒后刺激炎性介質(zhì)的釋放，可導(dǎo)致假體- 骨組織周圍慢性炎癥持續(xù)存在，長(zhǎng)期炎性刺激會(huì)對(duì)骨質(zhì)產(chǎn)生嚴(yán)重的破壞[10]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，松動(dòng)假體周圍纖維膜內(nèi)存在大量的巨噬細(xì)胞， 磨損顆粒被機(jī)體巨噬細(xì)胞所吞噬，可誘發(fā)產(chǎn)生一系列與骨溶解相關(guān)炎性細(xì)胞因子的釋放，包括白介素1、白介素6、腫瘤壞死因子α 等[11]。人體骨組織穩(wěn)定性受到成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的影響，假體周圍由于磨損顆粒的存在使其骨代謝平衡被打破，局部骨吸收增加，骨形成降低，造成假體無(wú)菌性松動(dòng)。研究[12]證實(shí)，鈷鉻顆粒可抑制堿性磷酸酶和成骨基因表達(dá)，影響成骨細(xì)胞前體細(xì)胞的分化以及增殖，并且促進(jìn)假體周圍的炎癥因子釋放, 促進(jìn)破骨細(xì)胞成熟分化。最新的研究[13]證實(shí)，成骨細(xì)胞的自噬功能是維持骨代謝穩(wěn)態(tài)的重要因素，關(guān)節(jié)置換術(shù)后磨損顆粒通過(guò)AMPK/ULK1/mTOR、核轉(zhuǎn)錄因子κB 及Pink1/Parkin 等信號(hào)通路，可改變成骨細(xì)胞的表達(dá)，加快骨溶解的進(jìn)展。趙志平等[14]研究認(rèn)為鈦金屬（Ti）顆粒能夠通過(guò)上調(diào)小鼠巨噬細(xì)胞中溴結(jié)構(gòu)域蛋白4（BRD4）的表達(dá)，促進(jìn)破骨細(xì)胞形成和骨吸收。一項(xiàng)小鼠體外實(shí)驗(yàn)顯示，磨損顆?？赏ㄟ^(guò)調(diào)控白細(xì)胞介素-34（IL-34）、蛋白激酶（ERK）以及c-Jun 氨基末端激酶（JNK）磷酸化水平, 參與破骨細(xì)胞的形成，影響小鼠局部骨代謝平衡[15]。研究發(fā)現(xiàn)假體松動(dòng)的發(fā)病機(jī)制和信號(hào)通路密切相關(guān)，其中RANK/RANKL/OPG 信號(hào)通路最為重要。RANK 與RANKL相結(jié)合時(shí), 可促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化成熟, 加快骨組織的吸收；OPG/RANKL 兩者結(jié)合時(shí), 可對(duì)破骨細(xì)胞成熟分化產(chǎn)生抑制作用[16]。研究證實(shí)，鈦金屬顆粒刺激可促進(jìn)滑膜成纖維樣細(xì)胞增殖分化，提高RANKL/OPG 比值，促進(jìn)局部破骨細(xì)胞增殖分化[17]。

2 中醫(yī)理論

人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體無(wú)菌性松動(dòng)在祖國(guó)醫(yī)學(xué)資料中未有明確記載，但《黃帝內(nèi)經(jīng)》中早就有“骨枯”“骨痿”等記載。中醫(yī)理論認(rèn)為假體周圍骨量丟失與腎的關(guān)系密切。因此中醫(yī)對(duì)于關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體松動(dòng)的治療以補(bǔ)益腎精為主，佐以益氣，兼顧壯腎，疏經(jīng)通絡(luò)，使氣血生則骨髓堅(jiān)。中醫(yī)治療關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體松動(dòng)可通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)來(lái)對(duì)骨代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，影響關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體局部骨穩(wěn)態(tài)，從而達(dá)到防治關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體松動(dòng)的目的。下面列出幾種傳統(tǒng)中藥的治療效果及作用機(jī)制。

2.1 當(dāng)歸

當(dāng)歸具有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤(rùn)腸通便的功效，主要包括阿魏酸、綠原酸、洋川芎內(nèi)酯H/I、香豆素等 11 種化學(xué)成分[18]。研究[19]表明，當(dāng)歸可有效提高關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍骨密度，促進(jìn)Ⅰ型前膠原羧基端肽(PICP)、骨鈣素(BGP) 釋放，促進(jìn)成骨細(xì)胞生成，并且能夠減少炎性因子的釋放，從而抑制破骨細(xì)胞生成。齊嶸嘉等[20]認(rèn)為, 當(dāng)歸多糖（ASP）可通過(guò)激活Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，抑制5- 氟尿嘧啶（5-FU）對(duì)人骨髓基質(zhì)細(xì)胞成骨與成脂分化失衡的影響，使5-FU 作用后骨髓基質(zhì)細(xì)胞朝成骨方向分化。當(dāng)歸有效成分阿魏酸（FA）能夠有效修復(fù)受損成骨細(xì)胞，阻礙氧化應(yīng)激條件下細(xì)胞凋亡，降低叉頭框蛋白（Fox）家族FoxO3a 的核內(nèi)含量[21]。Kong 等[22]的研究結(jié)果表明，當(dāng)歸萃取物紫花前胡素能夠抑制轉(zhuǎn)錄因子NFATc1 和特異性跨膜蛋白( dendritic cell－specific transmembrane protein，DC-STAMP) 的 基 因表達(dá)，導(dǎo)致破骨前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞方向分化，從而對(duì)破骨細(xì)胞起到抑制作用。

2.2 淫羊藿

淫羊藿具有補(bǔ)腎壯陽(yáng)、祛風(fēng)和除濕的作用。淫羊藿含有黃酮類、多糖類、生物堿、木脂素、微量元素等具有改善骨組織代謝水平作用的物質(zhì)。林錦輝等[23]研究認(rèn)為淫羊藿苷能夠提高鈦金屬顆粒刺激下成骨細(xì)胞的活性。梅杰等[24]認(rèn)為淫羊藿苷能夠通過(guò)MAPK、mTOR、PI3K/Akt 等信號(hào)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。在一項(xiàng)比較葛根素與淫羊藿苷對(duì)小鼠前成骨細(xì)胞（MC3T3-E1）增殖、分化和礦化影響的研究中，結(jié)果表明葛根素與淫羊藿苷都能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化，葛根素對(duì)MC3T3-E1 細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用更強(qiáng)，淫羊藿苷對(duì)MC3T3-E1 細(xì)胞分化、礦化的促進(jìn)作用更強(qiáng)[25]。李志偉等[26]研究認(rèn)為淫羊藿苷能夠通過(guò)促進(jìn)鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白亞基α13（Gα13）基因及蛋白的表達(dá)來(lái)抑制破骨細(xì)胞形成。

2.3 補(bǔ)骨脂

補(bǔ)骨脂具有補(bǔ)腎、壯陽(yáng)、納氣溫脾等功效，主要活性成分為黃酮類、香豆素類及單萜酚類等化合物[27]，從補(bǔ)骨脂中分離出的香豆素類化合物異補(bǔ)骨脂素具有促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向骨細(xì)胞分化以及增加骨密度的雌激素樣作用[28-29]。有報(bào)道[30]指出，異補(bǔ)骨脂素可增加磷酸化 Smad1、Smad5、Smad8 和 Osterix 等蛋白水平，促進(jìn)成骨細(xì)胞的成骨分化。陳輝文等[31]研究認(rèn)為，補(bǔ)骨脂異黃酮能夠干擾RANKL/RANK 介導(dǎo)的關(guān)鍵信號(hào)通路（NF-κB、MAPK、Akt）的激活, 抑制破骨細(xì)胞標(biāo)志性基因（MMP9、Cathepsin K、CTR、TRAP）的表達(dá)。崔蕾等[32]認(rèn)為補(bǔ)骨脂素能夠激活Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，促進(jìn)炎性環(huán)境下人牙周膜干細(xì)胞（hPDLSCs）向成骨方向分化，并抑制IL-1、IL-6、TNF-α 等炎癥因子的釋放。

2.4 杜仲

杜仲具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、安胎的功效，含有環(huán)烯醚萜類、木脂素類、黃酮類、苯丙素類、多糖類等活性成分，能夠調(diào)控細(xì)胞凋亡、自噬[33]。研究表明，杜仲可對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生正相關(guān)影響，使其向成骨方向分化[34]。賀自克等[35]認(rèn)為，杜仲水提物可通過(guò) Nur77/MDM2/p53 信號(hào)通路促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖及向成骨方向分化。謝高倩等[36]研究杜仲提取物松脂醇二葡萄糖苷（pinoresinoldiglucoside,PDG）對(duì)青年大鼠骨代謝的影響時(shí)，將實(shí)驗(yàn)大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、PDG 組。研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，PDG 組大鼠的離體骨密度明顯較高；Micro CT 結(jié)果顯示，PDG 組的骨體積分?jǐn)?shù)、骨小梁數(shù)以及骨小梁厚度均明顯升高，PDG 組血清中BMP-2、Runx-2、OSX和OPG 的表達(dá)量明顯增多，RANKL 的表達(dá)量明顯減少。結(jié)論認(rèn)為PDG 可通過(guò)促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收來(lái)提高青年大鼠的骨質(zhì)量與骨強(qiáng)度。

2.5 骨碎補(bǔ)

骨碎補(bǔ)具有療傷止痛、補(bǔ)腎強(qiáng)骨、消風(fēng)祛斑等功效。其主要含黃酮、苯丙素、三萜、酚酸及其苷類等化學(xué)成分?，F(xiàn)代研究表明骨碎補(bǔ)具有抗骨質(zhì)疏松、促進(jìn)骨折愈合等作用[37]。骨碎補(bǔ)總黃酮可通過(guò)Wnt/β-catenin 信 號(hào) 通 路、OPG/RANKL/RANK 信 號(hào) 通路、MAPK 信號(hào)通路和谷氨酸信號(hào)通路等信號(hào)通路促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收[38]。童夢(mèng)莎等[39]認(rèn)為骨碎補(bǔ)總黃酮能夠誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞（iPSMSCs）的成骨分化，其作用機(jī)制可能與促成骨關(guān)鍵因子OCN 和collagen Ⅰ的表達(dá)有關(guān)。倪遠(yuǎn)鎮(zhèn)等[40]研究發(fā)現(xiàn)骨碎補(bǔ)總黃酮可降低模型兔假體周圍IL-1、IL-6、TNF-a 等炎性因子的水平, 預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體的無(wú)菌性松動(dòng)。

3 小結(jié)與展望

假體松動(dòng)是關(guān)節(jié)置換術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥，其產(chǎn)生原因包括：機(jī)械學(xué)因素以及生物學(xué)因素，生物學(xué)因素中以磨損顆粒學(xué)說(shuō)為主導(dǎo)。現(xiàn)階段臨床對(duì)于關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體松動(dòng)的處理通常以手術(shù)翻修為主，手術(shù)難度大，風(fēng)險(xiǎn)高，效果不理想。因此，研究用于防治假體松動(dòng)的藥物具有重要臨床價(jià)值。中國(guó)傳統(tǒng)中藥在治療人工假體無(wú)菌性松動(dòng)和骨溶解方面具有多因素、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，目前成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)，其主要是通過(guò)抑制炎性因子釋放、促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化、抑制破骨細(xì)胞形成以及調(diào)節(jié)信號(hào)通路等方面發(fā)揮作用。中藥治療人工假體無(wú)菌性松動(dòng)具有效果明顯、副作用小等特點(diǎn)，具有巨大的發(fā)展前景及潛力。但目前關(guān)于中藥治療關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體松動(dòng)的研究尚停留于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)階段，缺乏相關(guān)臨床治療報(bào)道，對(duì)人體的療效還未明確；并且，上述實(shí)驗(yàn)中建立的動(dòng)物模型也無(wú)法準(zhǔn)確反映患者真實(shí)的病理變化，中藥治療人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體松動(dòng)的療效還需進(jìn)一步確認(rèn)，這也是今后中藥骨科臨床的研究方向。