王天 葉勁軍 李慧 時(shí)書童 張治 周國仁 王強(qiáng) 張熔熔 何俠

我國肺癌新發(fā)人群中≥65歲的病人約占3/4,且這類病人病死率更高[1]。由于老年NSCLC病人大多合并基礎(chǔ)疾病,器官功能下降、體質(zhì)較差且合并認(rèn)知功能障礙,對(duì)治療的耐受程度不一,往往是臨床研究的排除對(duì)象。而Ⅲ期NSCLC作為一種異質(zhì)性疾病,需要多學(xué)科評(píng)估,制定個(gè)體化的治療方案[2]。PECIFIC研究中,度伐利尤單抗的引入徹底改變了不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC的治療方法,使病人有了潛在治愈的可能[3]。然而人體的免疫活性會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而降低,這可能導(dǎo)致老年NSCLC病人的免疫治療獲益減少[4]。目前針對(duì)Ⅲ期老年NSCLC病人免疫治療預(yù)后相關(guān)因素的研究甚少。本研究回顧性分析Ⅲ期老年NSCLC病人根治性放化療(radical chemoradiotherapy,CRT)后接受程序性死亡受體1 (PD-1)抑制劑鞏固治療的療效,并探究血液學(xué)參數(shù)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞比值(NLR)和血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)等與預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共收集2017年8月至2022年2月間就診于江蘇省腫瘤醫(yī)院放療科的83例老年NSCLC病人。年齡65～90歲,平均(71±5)歲。其中男72例(86.7%),女11例(13.3%);鱗癌68.7%、腺癌31.3%;ⅢA期37.3%、ⅢB期45.8%、ⅢC期16.9%。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥65歲;(2)病理診斷明確為鱗狀細(xì)胞癌或腺癌;(3)臨床診斷明確為不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC;(4)接受PD-1抑制劑治療前無疾病進(jìn)展;(5)功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)≥70分;(6)病歷資料完整,具有可用于評(píng)估臨床療效的影像學(xué)檢查。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)PD-1抑制劑治療1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)炎癥性疾病;(2)基因檢測(cè)有EGFR、ALK、ROS突變;(3)在接受PD-1抑制劑前1周行輸血、促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子或其他影響血液學(xué)指標(biāo)的支持治療;(4)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)≤1.5×109/L、PLT≤100×109/L、Hb<90 g/L;(5)處于慢性乙型或丙型肝炎活動(dòng)期;(6)預(yù)計(jì)生存期<6個(gè)月;(7)5年內(nèi)明確診斷有第二原發(fā)腫瘤;(8)既往使用過PD-1抑制劑。

1.2 治療及隨訪 化療方案為鉑類聯(lián)合紫杉醇或培美曲塞,允許單藥鉑類/紫杉醇/培美曲塞化療。放療則采用三維適行調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity modulated radiationtherapy,IMRT),根據(jù)CT所示原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)勾畫大體腫瘤靶區(qū)(gross target volume,GTV),臨床靶體積(clinical target volume,CTV)根據(jù)病理類型由GTV外擴(kuò)獲得(原發(fā)灶鱗癌外擴(kuò)6 mm、腺癌8 mm),放療劑量范圍為45～66 Gy(肺平均劑量≤13 Gy、V20≤25%或兩者兼之)。PD-1抑制劑治療方案為每3周接受1次信迪利單抗或卡瑞麗珠單抗或帕博利珠單抗200 mg靜脈滴注,或特瑞普利單抗240 mg靜脈滴注,允許因不良反應(yīng)導(dǎo)致的藥物減量或暫停。

1.3 療效及隨訪 無進(jìn)展生存期(PFS)定義為首次應(yīng)用PD-1抑制劑到疾病進(jìn)展的時(shí)間;總生存期(OS)是從免疫治療開始到死亡的時(shí)間。通過電子病歷或電話隨訪收集病人的一般臨床資料和血液學(xué)參數(shù),包括年齡、性別、KPS評(píng)分、CRT方案、PD-1抑制劑種類、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況及ANC、PLT和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(ALC)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析與繪圖。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比(n,%)表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)。利用美國耶魯大學(xué)X-tile 3.6.1軟件[5]在所有病人的生存數(shù)據(jù)中選擇NLR、PLR的最佳臨界值,使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,使用log-rank檢驗(yàn)比較亞組的OS和PFS,并使用Cox回歸模型估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比(HR)。應(yīng)用Cox回歸分析預(yù)后的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 隨訪截至2022年11月,所有病人的中位隨訪時(shí)間為16.3個(gè)月,無失訪病人。根據(jù)Kaplan-Meier曲線分析,83例病人中位PFS為15.2個(gè)月,1、2年P(guān)FS率分別為57.5%、29.6%;中位OS為29.0個(gè)月,1、2年OS率分別為87.9%、63.8%。21例 (25.3%)病人發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)的進(jìn)展,12例 (14.5%)病人出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,其中肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移和腎上腺轉(zhuǎn)移各3例,發(fā)生惡性胸腔積液、肝轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移各1例。18例 (21.7%)病人死于腫瘤或腫瘤并發(fā)癥,2例病人 (2.4%)因感染新型冠狀病毒死亡。

2.2 NLR、PLR與PFS和OS的相關(guān)性 應(yīng)用X-title軟件計(jì)算得到NLR和PLR的最佳臨界值分別是3和196。據(jù)此,將病人分為高NLR組(>3)、低NLR組(≤3)和高PLR組(>196 )、低PLR組(≤196)。低NLR組的中位PFS比高NLR組更長(zhǎng)(18.6個(gè)月比 9.7個(gè)月,P<0.001,HR=0.33,95%CI:0.18～0.61);低PLR組的中位PFS與高PLR組相比也更長(zhǎng)(22.5個(gè)月比 10.9個(gè)月,P<0.001,HR=0.32,95%CI:0.18～0.58)。低NLR組的中位OS未達(dá)到,高NLR組的中位OS為25.2個(gè)月(P=0.026,HR=0.35,95%CI:0.15～0.85);低PLR組的中位OS比高PLR組延長(zhǎng)(36.8個(gè)月比23.6個(gè)月,P=0.003,HR=0.22,95%CI:0.09～0.54)。見圖1。

圖1 老年NSCLC病人不同亞組PFS率和OS率的Kaplan-Meier曲線

2.3 Ⅲ期老年NSCLC病人PFS和OS影響因素的單因素及多因素Cox回歸分析 單因素分析中ANC≤3.7×109/L、ALC>1.0×109/L、NLR≤3和PLR≤196與較好的PFS相關(guān),ALC≤1.0×109/L、NLR>3和PLR>196的老年NSCLC病人OS較短;多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,PLR(P=0.01,HR=0.33,95%CI:0.14～0.77)是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素,ALC(P=0.02,HR=4.95,95%CI:1.30～18.87)是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。見表1,2。

表1 老年Ⅲ期NSCLC病人PFS的單因素與多因素Cox回歸分析

3 討論

免疫抑制劑已被證明對(duì)Ⅲ期NSCLC病人的治療有顯著的療效[6]。目前,PD-L1表達(dá)和腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden,TMB)是預(yù)測(cè)NSCLC免疫治療療效最常見的生物標(biāo)志物[7]。與PD-L1、TMB相比,血液中炎癥標(biāo)志物不僅檢測(cè)方便,也在各種實(shí)體腫瘤中被證實(shí)能夠預(yù)測(cè)預(yù)后[8]。本研究也發(fā)現(xiàn),NLR、PLR與Ⅲ期老年NSCLC病人的預(yù)后相關(guān)。

隨著年齡的增加,機(jī)體適應(yīng)性免疫中淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞和記憶B細(xì)胞)受體的多樣性在血液中會(huì)減少2～5倍,并通過各種復(fù)雜的機(jī)制導(dǎo)致免疫功能減弱,這種“免疫衰老”的核心是系統(tǒng)性的低度慢性炎癥[9-10]。而在老年人群中,慢性炎癥部位或由炎癥細(xì)胞和介質(zhì)支持的促炎癥微環(huán)境都可引起腫瘤的發(fā)生[11]。衰老、炎癥、腫瘤三者之間有著錯(cuò)綜復(fù)雜的聯(lián)系。作為炎癥相關(guān)指標(biāo),ALC通過釋放淋巴因子殺死腫瘤細(xì)胞,激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。ANC通過抑制腫瘤微環(huán)境(TME)中適應(yīng)性免疫反應(yīng)的功能來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。PLT作為各種因子的動(dòng)態(tài)儲(chǔ)存庫,可分泌大量細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子,進(jìn)而刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[12]。由三者組成的NLR、PLR則反映了腫瘤發(fā)展和腫瘤抑制之間的平衡。因此,NLR、PLR的升高可能是由ANC、PLT的活化和ALC的耗竭導(dǎo)致。近期的一項(xiàng)研究表明,局部晚期NSCLC病人接受PD-L1抑制劑維持治療前,其較低的NLR和PLR與較好的OS相關(guān)[13]。本研究發(fā)現(xiàn),治療前NLR≤3、PLR≤196、ALC>1.0×109/L與接受PD-1抑制劑的老年NSCLC病人較長(zhǎng)的生存時(shí)間相關(guān)。同時(shí),PLR、ALC是Ⅲ期老年NSCLC病人接受PD-1抑制劑治療的獨(dú)立預(yù)后因素。有綜述報(bào)道,接受免疫治療的NSCLC病人NLR和PLR的臨界值分別為2.8～5和169～262[14]。本研究選擇的臨界值為3和196,但仍存在一些問題:本研究中老年病人的血液學(xué)參數(shù)是根據(jù)本院檢驗(yàn)科報(bào)告獲得的,與其他醫(yī)院可能存在差異;NLR、PLR的最佳臨界值目前尚不統(tǒng)一;炎癥與腫瘤之間是相互促進(jìn)的,并且炎癥是動(dòng)態(tài)變化的,基線血液學(xué)參數(shù)指標(biāo)預(yù)測(cè)老年病人預(yù)后是否可靠?基于這些問題,對(duì)于本研究中相關(guān)血液學(xué)指標(biāo)得出的結(jié)論還需進(jìn)一步證實(shí)。

免疫治療改變了局部晚期NSCLC放化療治療的方案,但對(duì)于≥65歲的老年病人療效和安全性仍缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù),這可能與老年病人的體能狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)、合并基礎(chǔ)疾病等相關(guān)。CheckMate026試驗(yàn)[15]的單個(gè)亞組分析顯示,年齡≤65歲和>65歲的局部晚期NSCLC病人中,納武力尤單抗在PFS方面與鉑類化療相當(dāng)。PECIFIC研究[16]中,≥70歲的Ⅲ期NSCLC病人同步CRT后度伐利尤單抗免疫維持治療與安慰劑組相比,度伐利尤單抗改善了PFS(HR=0.62,95%CI:0.41～0.95)和OS(HR=0.78,95%CI:0.50～1.22)。在本研究中,老年肺癌病人的中位PFS為15.2個(gè)月,中位OS為29.0個(gè)月,與既往單用放療或放化療方案[17]相比,生存期明顯延長(zhǎng)。但是,目前大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)中PD-1抑制劑對(duì)Ⅲ期老年NSCLC病人的療效數(shù)據(jù)大都來自亞組分析,且生存結(jié)果存在矛盾,需進(jìn)一步針對(duì)老年NSCLC病人免疫治療的療效開展大型臨床研究。

綜上,本研究結(jié)果顯示,治療前高NLR和低ALC與Ⅲ期老年NSCLC病人接受PD-1抑制劑治療較差的預(yù)后相關(guān),可以輔助臨床醫(yī)生為老年病人制定個(gè)性化治療方案并預(yù)測(cè)預(yù)后。本研究的主要局限性在于這是一項(xiàng)單中心小樣本的回顧性研究,并且隨訪時(shí)間較短,沒有記錄病人免疫治療的相關(guān)不良反應(yīng)。