曾哲超 曾哲真 魏一平 李俊德

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是臨床最常見(jiàn)肺癌類型，其發(fā)病初期無(wú)特異性癥狀，且病情進(jìn)展快；故通常情況下患者預(yù)后相對(duì)較差，5 年累積生存率低?；熓悄壳芭R床治療NSCLC 常用方法，能有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，發(fā)揮良好的抗腫瘤活性，對(duì)各階段NSCLC均有一定的療效。但化療易對(duì)正常細(xì)胞造成損害，且毒副作用大，會(huì)在一定程度上增加患者痛苦[1]。隨著NSCLC 病理生理學(xué)領(lǐng)域研究的不斷深入，有研究發(fā)現(xiàn)，血管形成在腫瘤發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中起重要作用，故加強(qiáng)抗血管靶向治療尤為重要[1]。重組人血管內(nèi)皮抑制素作為一種血管抑制素類生物制品，具有多靶點(diǎn)拮抗腫瘤血管生成作用，近年來(lái)在多種實(shí)體瘤臨床治療中發(fā)揮了良好作用[2-3]。也有研究證實(shí)，在常規(guī)化療方案基礎(chǔ)上，聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療NSCLC 可有效調(diào)節(jié)患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，進(jìn)一步改善生存質(zhì)量[4]?；诖?，本研究選取60 例晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC 患者為研究對(duì)象，旨在探討重組人血管內(nèi)皮抑制素治療療效及對(duì)患者血清癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年1 月—2023 年1 月福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院收治的晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC 患者60 例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n＝30）與觀察組（n＝30）。對(duì)照組男性20 例，女性10 例；年齡42 ～75 歲，平均（60.31±4.58）歲；身體質(zhì)量指數(shù)18.8 ～28.4 kg/m2，平均（24.01±1.40）kg/m2；腫瘤類型：腺癌17 例，鱗癌10 例，其他3 例；TNM 分期：Ⅲb 期19 例，Ⅳ期11 例。觀察組男性22 例，女性8 例；年齡45 ～76 歲，平均（60.45±4.70）歲；身體質(zhì)量指數(shù)18.6 ～29.1 kg/m2，平均（24.06±1.43）kg/m2；腫瘤類型：腺癌18 例，鱗癌10 例，其他2 例；TNM 分期：Ⅲb 期21例，Ⅳ期9 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合《CSCO 非小細(xì)胞肺癌診療指南（2021 版）》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)檢查確診為晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC。（2）首次就診，TNM 分期為Ⅲb ～Ⅳ期。（3）患者及家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他部位原發(fā)性惡性腫瘤者。（2）預(yù)計(jì)生存周期≤3 個(gè)月。（3）肝、腎等臟器功能嚴(yán)重不全者。（4）合并嚴(yán)重感染、血液系統(tǒng)疾病者。（5）一般狀態(tài)差或化療不耐受毒副反應(yīng)者。（6）合并嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾病，認(rèn)知功能障礙者。

1.2 方法

對(duì)照組：采用常規(guī)化療方案治療，非鱗癌：治療第1天，給予200 mg 程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1） 抑制劑+500 mg/m2培美曲塞（先聲藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090135，規(guī)格：0.5 g），治療1 ～3 d，給予25 mg/m2順鉑（Hospira Australia Pty Ltd，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20140372，規(guī)格：50 mg），21 d 為1 個(gè)周期。鱗癌：治療第1 天，給予200 mg PD-1 抑制劑，治療1 ～3 d，給予25 mg/m2順鉑（Hospira Australia Pty Ltd，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140372，規(guī)格：50 mg），治療1、8、15 d 給予100 mg/m2白蛋白結(jié)合紫杉醇（江蘇恒瑞醫(yī)藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183378，規(guī)格100 mg），21 d 為1 個(gè)周期。

觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素（山東先聲生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088，規(guī)格：15 mg）治療，固定劑量210 mg，持續(xù)輸注72 h，21 d 為1個(gè)周期。兩組均治療3 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）生存質(zhì)量：分別于治療前、后采用癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表（functional assessment of cancer therapy generic scale，F(xiàn)ACT-G）[6]進(jìn)行評(píng)估，包括生理狀況、社會(huì)/家庭狀況、情感狀況及功能狀況4 個(gè)維度，27 個(gè)條目，評(píng)分范圍0 ～108 分，評(píng)分越高提示患者生存質(zhì)量越好。（2）血清癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）水平：分別于治療前、后采集兩組空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5 mL，以離心半徑15 cm，轉(zhuǎn)速3 000 r/min 分離血清；采用放射免疫法檢測(cè)血清CEA、SCC-Ag 水平，操作過(guò)程嚴(yán)格按照血清CEA、SCC-Ag 試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。（3）記錄兩組惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)炎、肝臟毒性等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)估

參照實(shí)體瘤療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，完全緩解（complete remission，CR）：治療后病灶消失，維持≥4 周；部分緩解（partial remis-sion，PR）：腫瘤病灶減少≥30%，維持≥4 周；穩(wěn)定（stable diseases，SD）：病灶無(wú)明顯變化；進(jìn)展（progressive diseases，PD）：原發(fā)病灶增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行剩紺R 率+PR 率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對(duì)照組臨床療效比較

觀察組總有效率為70.00%（21/30），高于對(duì)照組的60.00%（18/30），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 觀察組與對(duì)照組臨床療效比較[例（%）]

2.2 觀察組與對(duì)照組生存質(zhì)量比較

治療前，兩組FACT-G 量表各項(xiàng)評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組FACT-G 量表生理狀況、社會(huì)/家庭狀況、情感狀況及功能狀況評(píng)分均高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 觀察組與對(duì)照組生存質(zhì)量比較（分， ±s）

表2 觀察組與對(duì)照組生存質(zhì)量比較（分， ±s）

注：對(duì)照組治療前后比較，t ＝4.103，5.251，6.599，6.848，#P ＜0.05；觀察組治療前后比較，t ＝6.316，7.157，9.469，9.355，#P ＜0.05。

組別 例數(shù) 生理狀況 社會(huì)/家庭狀況 情感狀況 功能狀況治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 30 10.69±2.51 13.76±3.24# 12.43±2.16 15.54±2.42# 10.15±1.31 13.36±2.32# 9.40±1.62 13.02±2.40觀察組 30 11.08±2.63 16.24±3.62# 12.51±2.21 17.13±2.76# 10.12±1.36 15.01±2.48# 9.44±1.65 14.83±2.69 t 值 - 0.588 2.796 0.142 2.373 0.087 2.661 0.095 2.750 P 值 - 0.559 0.007 0.888 0.021 0.931 0.010 0.925 0.008

2.3 觀察組與對(duì)照組血清CEA、SCC-Ag 水平比較

治療前，兩組血清CEA、SCC-Ag 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清CEA、SCCAg 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 觀察組與對(duì)照組血清CEA、SCC-Ag 水平比較（±s）

表3 觀察組與對(duì)照組血清CEA、SCC-Ag 水平比較（±s）

注：對(duì)照組治療前后比較，t ＝7.831，9.077，#P ＜0.05；觀察組治療前后比較，t ＝11.405，12.018，#P ＜0.05。

組別 例數(shù) CEA（ng/mL） SCC-Ag（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 30 26.33±6.09 16.09±3.77# 3.21±0.74 1.73±0.50#觀察組 30 27.20±6.17 12.47±3.46# 3.16±0.70 1.38±0.41#t 值 - 0.550 3.875 0.269 2.965 P 值 - 0.585 ＜0.001 0.789 0.004

2.4 安全性評(píng)價(jià)

兩組惡心嘔吐、斑丘疹/皮疹、血小板減少、出血、高血壓、蛋白尿、甲狀腺功能異常、肝臟毒性/肺炎發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

NSCLC 是臨床最常見(jiàn)的肺部惡性腫瘤，具有較高發(fā)病率和死亡率，其發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，主要涉及基因突變、慢性感染、環(huán)境因素（空氣污染、電離輻射）等多個(gè)方面。也有研究表明，血管形成與NSCLC 的發(fā)生進(jìn)展、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[8]。目前，化療是臨床治療NSCLC 的主要方法，雖能有效降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，一定程度上改善患者的生存質(zhì)量；但相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，單一使用化療方案治療NSCLC 未能有效提高患者的生存率，尤其是Ⅳ期患者1 年累積生存率約為35.00%，中位生存期不超過(guò)10個(gè)月，患者受益有限[9]。聯(lián)合免疫治療明顯提高了療效，延長(zhǎng)了生存期。

重組人血管內(nèi)皮抑制素為我國(guó)自主研究的抗血管生成靶向藥物，能夠抑制腫瘤血管新生、降低腫瘤組織的血流灌注水平并使腫瘤血管功能恢復(fù)正?；渲饕饔脵C(jī)制為：（1）抑制腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)腫瘤供血血管萎縮和閉合，從而改善組織間隙壓力，降低腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)引起的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。（2）抑制B 淋巴細(xì)胞瘤-2蛋白（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表達(dá)及內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）活化，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。（3）改善腫瘤局部微環(huán)境紊亂，誘導(dǎo)多種缺氧反應(yīng)基因，如紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）、紅細(xì)胞生成素受體（erythropoietin receptor，EPOR）失活，因而具有抗腫瘤血管生成的作用，且與免疫治療具有協(xié)同作用，提高治療療效[10-11]。目前，重組人血管內(nèi)皮抑制素被廣泛應(yīng)用于肺癌、胃癌等多種實(shí)體瘤臨床治療中，并取得了較為滿意的療效?！吨亟M人血管內(nèi)皮抑制素超說(shuō)明書(shū)用藥專家共識(shí)》[12]推薦含鉑類化療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素是晚期NSCLC 的一線治療方案，且適用于野生型、表皮生長(zhǎng)因子受體不明確的NSCLC 患者。基礎(chǔ)研究也證實(shí)，重組人血管內(nèi)皮抑制素可減輕腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致的惡病質(zhì)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的持續(xù)自我增殖過(guò)程，對(duì)改善NSCLC 患者臨床癥狀，延長(zhǎng)生存周期尤為重要[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率為70.00%，高于對(duì)照組的60.00%；治療后FACT-G量表各項(xiàng)評(píng)分均高于對(duì)照組（P＜0.05）。說(shuō)明在PD-1 抑制劑聯(lián)合化療治療基礎(chǔ)上，采用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC 能提高臨床療效，改善患者生存質(zhì)量。荊璟等[14]采用NP 化療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療IV 期NSCLC，結(jié)果顯示，聯(lián)合組臨床有效率顯著高于單純NP 化療組（47.50%vs. 25.00%）。魏勝全等[15]也在研究中表明，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療方案治療NSCLC，不僅能有效提高臨床療效，且能改善患者體能狀況，均支持本研究論點(diǎn)。但本研究中兩組治療有效率比較，無(wú)明顯差異性，考慮原因可能與本研究納入樣本量較少有關(guān)。

隨著分子生物學(xué)領(lǐng)域研究的不斷深入，血清腫瘤標(biāo)志物受到醫(yī)療學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，其在NSCLC 患者治療療效及預(yù)后評(píng)估中也發(fā)揮了一定作用[16-17]。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是一種酸性糖蛋白，主要分布于腫瘤細(xì)胞表面，能在一定程度上反映腫瘤新生血管活力，并在評(píng)估腫瘤生成、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。研究指出，CEA 表達(dá)過(guò)度可減少腫瘤細(xì)胞死亡，并與Ⅳ期NSCLC患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[18]。鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）是鱗癌的標(biāo)志物之一，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑家族，主要存在于肺、食管等鱗狀上皮細(xì)胞中，正常生理狀態(tài)下，SCC-Ag 表達(dá)水平極低，當(dāng)腫瘤患者癌細(xì)胞壞死破裂后，SCC-Ag 隨著體循環(huán)入血，并在血清中含量顯著升高[19]。也有研究表明，晚期NSCLC 患者化療后SCC-Ag 水平變化可用于評(píng)估化療療效，同時(shí)對(duì)疾病預(yù)后也有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清CEA、SCC-Ag 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。說(shuō)明采用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC能有效調(diào)節(jié)血清CEA、SCC-Ag 水平，改善患者的高腫瘤負(fù)荷狀態(tài)。另外，本研究中兩組惡心嘔吐、血小板減少及免疫相關(guān)不良反應(yīng)等發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說(shuō)明采用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC 不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性良好?？紤]原因可能與重組人血管內(nèi)皮抑制素?zé)o明顯毒性靶器官有關(guān)。

綜上所述，在PD-1 抑制劑聯(lián)合化療治療基礎(chǔ)上，采用重組人血管內(nèi)皮抑制素治晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性療NSCLC 能提高臨床療效，改善患者生存質(zhì)量及血清CEA、SCC-Ag水平，且安全性良好。