李文玉 楊洪娜，2 方 巍 宋 璇 王春亭，2

1. 山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院重癥醫(yī)學科，山東 濟南 250021；2. 山東大學齊魯醫(yī)學院，山東 濟南 250021

膿毒癥是由宿主對感染反應失調引起的危及生命的多器官功能障礙，死亡率高達35%～65%，是重癥監(jiān)護病房患者生存和預后的主要影響因素之一[1-2］。膿毒癥相 關性腦?。╯epsis associated encephalopathy，SAE）是由于膿毒癥全身炎癥反應導致的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[3-4］。SAE 繼發(fā)于體內(nèi)感染可無明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染癥狀，臨床表現(xiàn)多樣，分為急性期和慢性期。SAE 急性期臨床表現(xiàn)為意識水平的變化；慢性期表現(xiàn)為認知功能障礙，甚至癡呆[5-7］。SAE 的病理生理機制不是某一核心機制引起的級聯(lián)放大效應，而是多個病理機制平行參與、相互作用的結果。本文對SAE 的病理生理機制、診斷、治療與預防作一綜述。

1 病理生理機制

SAE 的病理生理機制尚未有明確定論，但幾種可能的機制已被提出。

1.1 血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）通透性改變

BBB 是由腦血管內(nèi)皮細胞、星形膠質細胞和周圍小膠質細胞通過緊密連接形成的具有物質交換功能的動態(tài)屏障[8］。BBB能夠對大腦局部變化和需求做出反應，通過多種機制比如改變緊密連接功能進行調節(jié)，從而避免受有害物質進入腦實質，調節(jié)營養(yǎng)供應，保障大腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。因此，BBB 對保護腦內(nèi)神經(jīng)元及其相關細胞以實現(xiàn)大腦功能至關重要[8］。膿毒癥大鼠腦血管內(nèi)皮細胞黏附分子-1（endothelial cell adhesion molecule-1，ICAM-1）表達增加，白蛋白從外周組織滲入到大鼠腦組織；膿毒癥患者的腦脊液白蛋白水平明顯升高，這些都提示膿毒癥時BBB 通透性增加[9-10］。膿毒癥時，中性粒細胞和單核細胞等炎癥細胞釋放大量促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNFα）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）[11］。促炎細胞因子激活內(nèi)皮細胞，內(nèi)皮活化導致活性氧（reactive oxygen species，ROS）和一氧化氮（nitric oxide，NO）等介質的產(chǎn)生，從而增加內(nèi)皮通透性[12-13］。此外，這些細胞因子和介質還能刺激BBB 的基質金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase，MMP-2）和MMP-9 的表達上調，這些蛋白質可以打破BBB細胞之間的緊密連接，形成神經(jīng)生物醇，從而使BBB 具有更高的通透性[14-15］。這些炎癥級聯(lián)反應和氧化應激是BBB 通透性改變的原因[16］。BBB 通透性增加后，大量炎癥因子和ROS 作用于腦組織，引起膠質細胞激活、神經(jīng)遞質失衡、線粒體功能障礙和神經(jīng)元的凋亡，最終導致患者腦功能障礙[17］。

1.2 腦灌注損傷

膿毒癥患者存在腦血流自動調節(jié)機制受損，發(fā)生腦灌注異常[18-19］。臨床研究證實，SAE 患者體內(nèi)大循環(huán)障礙導致心功能衰竭，引發(fā)低血壓，腦內(nèi)微循環(huán)改變，進而導致腦灌注減少[20-21］。生理狀態(tài)下，大腦通過調節(jié)腦動脈的血管收縮來控制恒定的腦灌注[22］。而在SAE患者中，有近50%的患者存在腦自動調節(jié)紊亂和腦微循環(huán)的改變，導致腦血流灌注不足，進而導致缺血缺氧損傷[23-24］。Ehler 等[25］研究發(fā)現(xiàn)，SAE 患者腦內(nèi)缺血缺氧和彌漫性軸索損傷可能導致認知功能障礙；動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，腦灌注損傷導致腦血流供應不足，進而導致腦內(nèi)代謝異常[26］。

1.3 中樞炎癥反應及小膠質細胞和星形膠質細胞激活

膿毒癥患者炎癥系統(tǒng)過度激活，產(chǎn)生的大量脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和NO 作用于血管內(nèi)皮細胞，從而激活血管內(nèi)皮細胞，導致膠質細胞活化，產(chǎn)生大量促炎細胞因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-6 等，進而導致BBB 完整性破壞和神經(jīng)系統(tǒng)炎癥[16，27］。SAE發(fā)生時，全身炎癥反應增加，多種炎癥介質促進SAE 的發(fā)生發(fā)展，TNF-α 和IL-1β 激活內(nèi)皮細胞，活化內(nèi)皮細胞產(chǎn)生ROS，從而增加內(nèi)皮細胞通透性，最終導致腦組織內(nèi)中性粒細胞聚集、神經(jīng)細胞凋亡和腦水腫；IL-1 表達增加可以刺激腦血管內(nèi)皮細胞生成前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2），作用于下丘腦、腦干和邊緣系統(tǒng)，最終導致認知功能障礙[27-29］。

星形膠質細胞是神經(jīng)系統(tǒng)分布最廣泛的膠質細胞，具有修復和再生功能，在維持和修復BBB 完整性中扮演重要角色[30］。膿毒癥發(fā)生時，炎癥因子、缺血等因素激活星形膠質細胞，使其分泌脂鈣素-2（lipocalcin-2，LCN-2）[31］。LCN-2是激活星形膠質細胞的標志物，在異常激活星形膠質細胞的增殖中作為自分泌因子[31］。研究證明，LCN-2 與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和認知功能障礙密切相關[31-33］。

小膠質細胞具有吞噬功能，是神經(jīng)系統(tǒng)免疫的重要組成部分[34］。膿毒癥發(fā)生時，小膠質細胞被激活，激活后小膠質細胞存在M1 和M2 2 種表型[35］。M2表型可釋放抗炎介質，吞噬神經(jīng)細胞碎片，促進組織修復和神經(jīng)元再生[36］。而M1表型激活的小膠質細胞釋放的高濃度促炎介質具有潛在的神經(jīng)毒性，可進一步擴大炎癥反應，造成不可逆的神經(jīng)損傷，并通過對鄰近神經(jīng)元的損傷引起持續(xù)的不良反應[37-38］。

1.4 神經(jīng)遞質紊亂

對膿毒癥和譫妄患者的腦脊液蛋白檢查表明，在膿毒癥期間，用于合成神經(jīng)遞質（包括5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素）的必需氨基酸前體（如色氨酸和酪氨酸）的血漿濃度明顯異常[39］。腦內(nèi)突觸間隙中的神經(jīng)遞質異?？筛蓴_神經(jīng)細胞正常功能，使突觸后神經(jīng)元死亡，進而導致SAE患者發(fā)生腦內(nèi)功能障礙[22］。研究表明，小膠質細胞一旦脫離膽堿能抑制，免疫防御功能就可能轉變?yōu)樯窠?jīng)毒性[40］。膽堿能包括煙堿和毒蕈堿受體，主要調節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)學習記憶能力和認知功能，SAE 時膽堿能釋放減少，導致小膠質細胞活化加劇，炎癥反應增加，導致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙[41-43］。SAE患者多巴胺水平過高引起額紋狀體異常，與譫妄嚴重程度密切相關[44］。此外，研究發(fā)現(xiàn)，SAE 患者腦內(nèi)芳香族氨基酸水平升高，而支鏈氨基酸水平降低[45］。

1.5 線粒體功能障礙和氧化應激

大腦是人體中最活躍的器官之一，新陳代謝水平較高。大腦消耗能量的來源主要是葡萄糖的氧化。線粒體是糖到能量的最終轉化者，線粒體產(chǎn)生ATP 為細胞提供能量，維持細胞正常功能[46］。SAE 時全身炎癥反應使線粒體內(nèi)膜損傷，線粒體功能障礙和氧化應激，ATP 生成減少，導致能量合成不足，進而引起神經(jīng)元水腫和細胞凋亡[47］。

2 診 斷

SAE 的臨床表現(xiàn)復雜多樣，大多數(shù)臨床醫(yī)生僅靠臨床表現(xiàn)很難第一時間意識到SAE的存在，目前針對SAE主要是排他性的診斷，需要借助檢查輔助診斷，以確保原發(fā)性腦部疾病被排除[48］。

2.1 患者意識評估

SAE 是一種意識障礙狀態(tài)，因此可以采用各種意識評價量表對其進行評價，其中較為常用的量表有格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma score，GCS）、ICU 意識紊亂評估法（confusion assessment method for the intensive care unit，CAM-ICU） 等。GCS 廣泛用于評估昏迷狀態(tài)，但評分易受鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、環(huán)境和主觀因素等影響，需綜合分析鑒別[49］。CAM-ICU是ICU 目前公認診斷譫妄的方法，但其敏感度只有41% ～ 47%，且容易漏診淡漠型譫妄癥患者[50］，因此CAM-ICU對診斷SAE僅有一定的輔助作用。

2.2 血清生物標志物和腦脊液檢查

研究顯示，膿毒癥患者中樞神經(jīng)特異蛋白（S100β）和神經(jīng)元特異性烯化醇酶（neurone specific enolase，NSE）明顯升高，這與腦損傷密切相關[51-52］。S-100β 水平比NSE 和GCS 更能反映嚴重腦病和腦部病變類型[51］。S-100β 被證明對腦損傷的診斷具有極高價值，在預測頭部損傷、中風、心臟驟停和心臟搭橋手術的結果方面具有重要作用[51］。NSE 是診斷神經(jīng)損傷可靠標志物，當神經(jīng)受損時腦脊液和血液中的NSE 升高，NSE 升高水平的高低可評估SAE 嚴重程度[53］。但這些標志物具有非特異性，可在許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中檢測到，診斷準確性并不高[54-55］。鈣結合蛋白S100A8和N末端C型利鈉前體（N-terminal pro-C type natriuretic peptide, NTproCNP）對診斷炎癥效果較好，有望應用于SAE 診斷[7，53］。腦脊液檢查只能排除顱內(nèi)感染，對SAE 診斷特異性不高。

2.3 腦成像

MRI是最常用的腦成像方法。SAE患者MRI主要表現(xiàn)為由于BBB損傷、炎癥反應和微循環(huán)障礙導致腦灌注不足而引起的缺血性改變[56-57］。盡管如此，在52%的急性期SAE 患者中，腦成像變化并不顯著[56］。經(jīng)顱多普勒超聲可以監(jiān)測腦血流灌注改變，評估SAE患者精神癥狀但特異性較低[58］。

2.4 腦電圖（electroencephalogram，EEG）

EEG作為一種非侵入性的調查工具，對于評估SAE 患者腦功能狀態(tài)嚴重程度具有較高價值[59］。SAE嚴重程度的劃分主要分為4級：0級，ECG正常；1 級，以θ 波活動為主；2 級，以δ 波活動為主；3 級，以三相波為主；4 級，抑制[60］。無EEG 反應、以δ 波活動為主、三相波增加提示SAE患者腦內(nèi)深層結構破壞和腦功能障礙嚴重[61］。但上述ECG 異常表現(xiàn)并非SAE特有，還需要大量臨床數(shù)據(jù)支持[62］。

3 治療與預防

目前臨床上對SAE尚無特效治療方法，主要根據(jù)其臨床表現(xiàn)采取對癥支持治療，包括控制感染、糾正代謝紊亂、預防多器官功能衰竭、避免使用神經(jīng)毒性藥物等[63］。控制感染是降低SAE死亡率、改善預后的關鍵。研究顯示，明確原發(fā)感染后恰當使用抗生素是影響患者入住ICU 天數(shù)的獨立決定因素[64-65］。Freund 等[66］報道，給予富含支鏈氨基酸的氨基酸混合物可以改善SAE患者認知功能，并減輕腦病癥狀；Pandharipande 等[67］報道，右美托咪定可以降低SAE患者腦功能障礙的發(fā)生率[68］；中藥安宮牛黃丸可以降低SAE 患者腦損傷和炎癥因子指標[69］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，具有抗炎和抗氧化的白蘆藜醇可緩解SAE小鼠的神經(jīng)元凋亡[70］；氯化血紅素可以減輕SAE 大鼠腦神經(jīng)元和線粒體的損傷[71］；Caspase-1 抑制劑可以顯著下調SAE 小鼠焦亡相關蛋白的表達，并減少外周血和腦內(nèi)炎癥細胞因子的釋放[72］。上述大多數(shù)研究都處在試驗階段，如應用于臨床還需進一步研究。

4 小 結

SAE 不僅增加膿毒癥患者的住院時間和死亡率，而且會導致大約50%膿毒癥幸存者出現(xiàn)生活質量不同程度地下降，有些甚至不能進行正常的生活[5］。SAE 病理生理機制復雜，研究者進行了大量動物實驗和臨床研究，但至今尚未闡明其核心機制?，F(xiàn)階段針對SAE主要是對癥治療，缺乏有效的治療藥物和措施。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突