王順旺 王慧娟 王長明

1.廈門市第三醫(yī)院(廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院同安院區(qū))神經(jīng)內(nèi)科 (福建 廈門 361100)

2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 (貴州 遵義 563000)

3.福建中醫(yī)藥大學(xué) (福建 福州 350122)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生的退行性病變，其高發(fā)期為老年前期與老年期，患者的主要特征為出現(xiàn)進(jìn)行性行為損害與認(rèn)知功能方面的障礙。該疾病具有隱匿性特點(diǎn)，患者往往會出現(xiàn)記憶力障礙，智力減退等癥狀，逐步會造成泌尿系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)損傷，等多器官損傷，失去自理能力，影響生活質(zhì)量[1]。全球大約每3秒新發(fā)1位癡呆患者，癡呆患者全球目前至少有5000萬，隨著人口老齡化的快速增長，癡呆患者的人數(shù)將會持續(xù)上升，預(yù)計2050癡呆患者可能或超過達(dá)到1.52億，成為老年人失能的首要原因，給社會、家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中國60歲以上人群中有1057萬癡呆患者，且確診人數(shù)每年仍在不斷的攀升[2]。通過對我國城市與鄉(xiāng)鎮(zhèn)的調(diào)查報道，農(nóng)村地區(qū)癡呆患病率明顯高于城市地區(qū)，可能是受教育水平低下的所致[3]。AD的發(fā)病機(jī)制至今不明，尚在探索階段，沒有明確有效的特效藥物。臨床使用較為廣泛的多奈哌齊，屬于膽堿脂酶抑制劑，其作用機(jī)制為抑制乙酰膽堿脂酶活性，抑制乙酰膽堿分解，增加大腦中乙酰膽堿水平，有效改善患者認(rèn)知功能。該治療方法能改善AD癥狀，但不能延緩疾病進(jìn)程。并且在臨床中發(fā)現(xiàn)會出現(xiàn)神經(jīng)紊亂(如躁狂癥、攻擊性行為和暴力行為)不良反應(yīng)[4]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)增加了血腦屏障通透性，腸道內(nèi)的細(xì)菌分泌促炎的脂多糖，其通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，引起突觸結(jié)構(gòu)破壞，淀粉樣蛋白沉積，參與了AD的進(jìn)展[5]。由我國自主研發(fā)新藥甘露特鈉可通過重塑腸道菌群和抑制腸道細(xì)菌氨基酸型神經(jīng)炎癥，改善神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，抑制阿爾茨海默病的進(jìn)展，起到神經(jīng)保護(hù)作用，并且安全性較高[6]。因此，本研究以阿爾茨海默病患者作為研究對象，探討甘露特鈉對阿爾茨海默病患者的認(rèn)知水平和QOL-AD評分的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床材料選取2020年10月-2022年5月在本院治療的78例輕中度阿爾茨海默病患者作為研究對象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡56～89歲；符合2011年新修訂美國國立神經(jīng)病、語言交流障礙和卒中研究所所AD及相關(guān)疾病協(xié)會(NINCDSADRDA)的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且具有自主完成相關(guān)測評量表的能力；經(jīng)簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分篩選出輕度至中度AD患者，根據(jù)接受教育水平，11分≤MMSE 總分(文盲≤22分、小學(xué)≤23分、中學(xué)≤24分、大學(xué)≤26分)[8]?；颊叱霈F(xiàn)記憶減退時間超過六個月，并且治療期間具有固定可靠照料者。通過入院檢查與病史信息證實(shí)其早期出現(xiàn)的以及較為明顯的認(rèn)知損害存在以下二者之一：非遺忘與遺忘癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重精神異?；蛞钟舭Y現(xiàn)象，無法配合治療；具有嚴(yán)重消化系統(tǒng)或心肺功能障礙；對所用藥物存在過敏反應(yīng)；無法進(jìn)行有效溝通的嚴(yán)重視聽障礙患者。本研究獲得了廈門市第三醫(yī)院倫理委員會的審核與批準(zhǔn)，患者及其家屬對所有治療與研究內(nèi)容均知情，同時完成了治療與研究同意書的簽署。

1.2 方法根據(jù)病情發(fā)展?fàn)顩r且征求患者家屬知情并同意后，為觀察組全體患者提供甘露特鈉膠囊(上海綠谷制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20190031)，以此進(jìn)行藥物治療，450mg，口服使用，每日2次。為對照組全體患者提供常規(guī)藥物治療方案，所選藥品為多奈哌齊(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030471)，每次5mg，口服使用，每日1次。

1.3 觀察指標(biāo)(1)兩組AD患者在接受治療干預(yù)前期與治療時間達(dá)到6個月后的實(shí)際認(rèn)知水平變化情況，通過蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)進(jìn)行評分[9]，注意力(6分)，定向力(6分)，記憶(5分)，語言(3分)，抽象思維(2分)，命名(3分)以及視空間與執(zhí)行功能(5分)等，若受教育程度為高中以下，則在測試結(jié)果上加1分，為最終得分?？偡?0分，超過26分為正常[10]。(2)兩組患者治療前與治療6個月后生活質(zhì)量，采用老年性癡呆生活質(zhì)量量表(QOL-AD)進(jìn)行評估[11]，主要包含三個部分：強(qiáng)效條目(與家人關(guān)系、記憶力及婚姻狀況)，較強(qiáng)條目(與朋友關(guān)系、情緒、自我感受及經(jīng)濟(jì)狀況)，普通條目(身體健康情況、娛樂能力及精力)以及弱效條目(日常家務(wù)能力、居住情況及生活狀況)等13項(xiàng)，采取五級評分法，總分為13～65分，分?jǐn)?shù)與患者生活質(zhì)量成正比。(3)觀察與記錄患者在治療期間產(chǎn)生的藥物副作用表現(xiàn)：腹瀉、嘔吐、惡心、頭暈、肌無力、嗜睡、過敏等癥狀，根據(jù)病情及時調(diào)整治療方案。

每位入組患者在治療前及連續(xù)治療6個月結(jié)束后，由具有資質(zhì)的神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行MoCA、QOL-AD評分，且評估醫(yī)師對患者病情及治療藥物均不知情。

1.4 統(tǒng)計分析用SPSS 26.0軟件處理，計數(shù)資料采用n(%)表示，組間比較χ2檢驗(yàn)，計量資料采用(±s)表示，組間比較獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料納入78例AD患者，隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組39例(無人員中途退出)。兩組患者一般資料、接受教育程度、基線MoCA評分、QOL-AD評分(P>0.05)，無顯著差異。

2.2 兩組患者治療前與治療6個月后認(rèn)知水平對比兩組患者治療前認(rèn)知水平基線值無差異(P>0.05)。與治療前相比，治療后兩組患者認(rèn)識水平較治療前均有所提高(P<0.05)。觀察組注意力、視空間與執(zhí)行功能、記憶、抽象思維、定向力、語言以及命名(4.22±1.02，4.82±0.25，3.85±0.02，1.80±0.02，5.21±0.52，2.02±0.62，2.02±0.51)等均高于對照組(2.32±0.21，2.26±0.52，2.85±0.51，1.02±0.03，4.52±1.08，1.52±0.32，1.62±0.51)(P<0.05)，見表2。

表1 研究對象一般資料比較

表2 兩組患者治療前與治療6個月后認(rèn)知水平對比(分)

2.3 兩組患者治療前與治療6個月后生活質(zhì)量對比對照組以及觀察組患者在接受藥物治療前不存在認(rèn)知水平基線數(shù)值方面的統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療時間達(dá)到6個月之后，為所有病患進(jìn)行老年性癡呆生活質(zhì)量量表(QOL-AD)評估，兩組患者生活質(zhì)量較治療前均有所提高(P<0.05)。兩組間比較，觀察組與家人關(guān)系、記憶力、婚姻狀況、與朋友關(guān)系、情緒、自我感受、經(jīng)濟(jì)狀況、身體健康情況、娛樂能力、精力、日常家務(wù)能力、居住情況及生活狀況評分(4.02±0.21，4.00±0.12，3.68±0.52，3.85±0.24，3.66±0.24，3.86±0.51，3.65±0.24，4.02±0.03，4.00±0.23，3.62±0.24，4.02±0.02，3.95±0.51，3.62±0.05)優(yōu)于對照組(3.05±0.21，3.12±0.51，3.10±0.24，3.02±0.24，3.01±0.28，3.52±0.24，3.66±0.15，3.65±0.26，3.26±0.52，3.02±0.29，3.12±0.52，3.02±0.51，3.02±0.05)(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前與治療6個月后生活質(zhì)量對比(分)

3 討 論

阿爾茨海默癥發(fā)病率高、就診率低、發(fā)現(xiàn)晚、致殘率高、預(yù)后差，表現(xiàn)為進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變癥狀，患者逐漸會出現(xiàn)多方面功能障礙，對生活質(zhì)量及其日常生活造成嚴(yán)重的不良影響，失去自理能力，且伴隨精神障礙。該類疾病發(fā)病機(jī)制不明確，同時由于患者早期發(fā)病時癥狀不明顯，且疾病處于進(jìn)行性發(fā)展?fàn)顟B(tài)，導(dǎo)致臨床治療難度較大，多數(shù)患者還伴隨有精神行為，治療效果不理想，患病女性高于男性[12]。多奈哌齊可以通過具有選擇性特點(diǎn)的方式對患者腦中降解乙酰膽堿的活動發(fā)揮出抑制作用，使神經(jīng)元突觸間隙內(nèi)形成大量的乙酰膽堿，從而確保其神經(jīng)功能得以逐步恢復(fù)，減少認(rèn)知功能障礙，單用緩解患者行為障礙效果差[13]。臨床上多采用抗精神病藥物聯(lián)合多奈哌齊進(jìn)行治療，能夠緩解臨床癥狀，但不能改善患者自身認(rèn)知水平，且長期服用抗精神藥物患者會出現(xiàn)藥物依賴以及帶來藥物副作用，可能還會加重患者的精神障礙。新型抗精神藥物匹馬萬色林，該藥物對患有更嚴(yán)重精神病的AD患者有效，但缺乏大量的臨床驗(yàn)證[14]。本研究中采用(QOL-AD)評分，全面的分析了AD患者病程進(jìn)展中生活質(zhì)量的變化[15]。治療后兩組患者認(rèn)知水平及生活質(zhì)量較治療前均有所提高(P<0.05)，且觀察組注意力、視空間與執(zhí)行功能、記憶、抽象思維、定向力、語言以及命名評分等均高于對照組(P<0.05)，且觀察組觀察組與家人關(guān)系、記憶力、婚姻狀況、與朋友關(guān)系、情緒、自我感受、經(jīng)濟(jì)狀況、身體健康情況、娛樂能力、精力、日常家務(wù)能力、居住情況及生活狀況評分優(yōu)于對照組(P<0.05)。目前研究發(fā)現(xiàn)AD相關(guān)腸道菌群(以擬桿菌屬富集為特征)，上調(diào)促炎癥性的多不飽和脂肪酸(Poly-unsaturated fatty acid，PUFA)代謝，促進(jìn)了小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化及神經(jīng)炎癥，從而參與了AD病理，出現(xiàn)認(rèn)知障礙。腸道微生物群的改變驅(qū)動了AD 進(jìn)展中的外周免疫細(xì)胞浸潤和神經(jīng)炎癥激活，(5XFAD、APP/PSL)轉(zhuǎn)基因小鼠在病程進(jìn)展中出現(xiàn)了腸道菌群的變化，外周免疫細(xì)胞浸潤，同時發(fā)現(xiàn)大腦M1型小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞減少[16-18]。

臨床采用甘露特鈉用于調(diào)節(jié)腸道菌群，減少外周免疫細(xì)胞向大腦的浸潤，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，降低后期AD神經(jīng)炎癥發(fā)生率，同時甘露特鈉能夠在治療過程中進(jìn)行多靶點(diǎn)干預(yù)，改善患者認(rèn)知功能。且甘露特鈉在改善認(rèn)知功能基礎(chǔ)上，還能對患者精神行為癥狀以及生活質(zhì)量均出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)作用，有效改善治療效果并且適用于AD復(fù)雜的患病過程。一項(xiàng)連續(xù)36周，多中心、隨機(jī)、雙盲，甘露特鈉3期臨床試驗(yàn)治療輕中度阿爾茨海默氏癥，在觀察期AD患者表現(xiàn)出顯著的療效，并持續(xù)改善認(rèn)知水平，安全且耐受性好[19-20]。甘露特納還能改善行為精神癥狀，減少了精神藥物的使用，同時避免了長期使用精神藥物使用帶來的副作用[21]。近期的分子模擬研究發(fā)現(xiàn)甘露特鈉是通過下面方式實(shí)現(xiàn)改善AD患者癥狀 ：甘露特鈉(GV-971)抑制Aβ淀粉樣斑塊聚集，對Aβ42單體的疏水坍塌以及Aβ42單體由α-螺旋向至β-折疊的構(gòu)像轉(zhuǎn)變形成抑制作用[22-23]。綜上所述：對輕中度阿爾茨海默病患者采用甘露特鈉治療，可提高患者認(rèn)知水平，提升生活質(zhì)量，提高患者歸屬感，減少抑郁情緒，具有良好使用前景。