黃崢史，吳義

暨南大學附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，廣東 廣州 510630

隱源性機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)是一種原因不明的機化性肺炎，發(fā)病率較低，臨床表現(xiàn)與社區(qū)獲得性肺炎相似且無明顯特異性，診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、影像學檢查和病理學檢查進行綜合判斷?；颊叨啾憩F(xiàn)為發(fā)熱、干咳等輕癥，出現(xiàn)呼吸衰竭者少見。本例患者表現(xiàn)為重癥肺炎，聯(lián)合抗感染治療無效，使用糖皮質激素后病情迅速改善。為此特分享該病例，以提高臨床醫(yī)務工作者的認識。

1 病例簡介

患者，男，81 歲，因“發(fā)熱2 d”于2021 年5 月18 日來院就診?；颊? d 前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱伴寒戰(zhàn)，體溫最高達38.7℃，伴有乏力、頭痛，無咳嗽、咳痰、胸悶、氣促。既往有高血壓3級、2型糖尿病、冠心病病史多年。胸部CT(2021 年5 月18 日)示：雙肺多發(fā)炎癥(圖1)，擬以“社區(qū)獲得性肺炎”收入院。查體：體溫(T)36.6℃，心率(P) 87 次/min，呼吸(R) 20 次/min，血壓(BP)128/67 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，血氧飽和度92%。神志清楚，咽紅，雙肺叩診清音，雙肺呼吸音粗，左下肺可聞及濕啰音，余查體未見異常。血常規(guī)：白細胞11.68×109/L，嗜中性粒細胞百分比79.30%，血紅蛋白112 g/L。動脈血氣(未吸氧)：氫離子濃度指數(shù)(pH)7.45，二氧化碳分壓(PaCO2)28.80 mmHg，血氧分壓(PaO2)68.10 mmHg。超敏C反應蛋白242.68 mg/L，降鈣素原0.539 ng/mL，N-前B 型鈉尿肽410 pg/mL，D-二聚體定量2 410 ng/mL。

圖1 首次入院胸部CTFigure 1 Chest CT at first admission

入院先后靜脈使用莫西沙星和利奈唑胺抗感染治療，仍反復出現(xiàn)發(fā)熱、氣促，并出現(xiàn)呼吸困難，體溫波動在36.8℃～38.3℃，呼吸頻率波動在23～31次/min，指尖血氧飽和度(3 L/min吸氧下)波動在89%～93%，氧合指數(shù)由324 下降至195.45。復查胸部CT(2021 年5月24日)示：雙肺多發(fā)炎癥，范圍較前增大(圖2)。完善呼吸道感染病原體檢測、痰涂片檢查、痰細菌真菌培養(yǎng)、新冠病毒核酸檢測、風濕組套、血管炎五項等檢查，均未見異常?？紤]真菌感染可能，將抗感染方案改為“替加環(huán)素+米卡芬凈+美羅培南”，并行纖維支氣管鏡下肺泡灌洗，肺泡灌洗液行高通量檢查(NGS)。隨后患者癥狀進一步加重，肺部濕啰音較前增加，并出現(xiàn)干咳，氧合指數(shù)下降至190.96。經討論不排除機化性肺炎可能，遂加用“甲潑尼龍60 mg qd”激素治療。隨后患者發(fā)熱、干咳、氣促等癥狀逐漸好轉，肺部濕啰音減少，體溫及血氧飽和度恢復正常。后NGS 結果示：嗜麥芽窄食假單胞菌、金黃色葡萄球菌、帕美特螺桿菌、白色念珠菌陽性。根據(jù)結果將抗感染方案改為“亞胺培南西司他丁+左氧氟沙星”，并繼續(xù)予以激素治療。經治療，患者發(fā)熱、氣促等癥狀好轉，胸部CT(2021 年6 月8 日)示：雙肺多發(fā)炎癥，范圍較前減小(圖3)。遂停用抗生素，修正診斷為“機化性肺炎合并Ⅰ型呼吸衰竭”，并將激素逐漸減量至12 mg qd出院。

圖2 復查胸部CTFigure 2 Chest CT at review

圖3 使用激素后胸部CTFigure 3 Chest CT after use of glucocorticoid

2021 年7 月23 日，患者再次以“發(fā)熱1 d”為主訴入院。查體：雙肺呼吸音粗，左下肺聞及濕啰音，其余未見異常。入院檢查血常規(guī)：白細胞9.97×109/L，嗜中性粒細胞百分比52.64%，血紅蛋白104.30 g/L。生化：血鉀(K)3.12 mmol/L。胸部CT(2021年7月22日)示：雙肺多發(fā)炎癥，雙肺下葉基底段部分病灶新增，其余較前吸收(圖4)。初步診斷為“社區(qū)獲得性肺炎合并機化性肺炎”，先后予以“頭孢他啶+左氧氟沙星、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉+替加環(huán)素”抗感染治療，效果不佳。進一步詢問病史，患者入院前兩周自行停用激素，有機化性肺炎復發(fā)可能。遂加用“甲潑尼龍40 mg qd”。并于2021年7 月30 日行經皮肺穿刺活檢術，病理檢查結果示：鏡下見穿刺肺組織數(shù)條，肺間隔増寬，間質中見較多淋巴細胞、漿細胞和中性粒細胞浸潤，伴纖維組織增生及肉芽組織形成；特殊染色：高碘酸-席夫染色法(PAS)(-)，抗酸(-)，六胺銀(-)，墨汁染色(-)；結合臨床，考慮為機化性肺炎(圖5)。經激素治療后，復查胸部CT(2021 年8 月10 日)示：雙肺多發(fā)炎癥，病灶較前明顯吸收、減少(圖6)，遂予以出院。出院后患者維持口服“甲潑尼龍12 mg qd”并定期復診，復查肺部CT雙肺炎癥消失，至2022年5月22日未見復發(fā)。因未能發(fā)現(xiàn)明確病因，最終診斷為隱源性機化性肺炎。

圖4 二次入院胸部CTFigure 4 Chest CT at second admission

圖5 肺部穿刺病理(×40)Figure 5 Pathology of lung puncture(×40)

圖6 再次使用激素后胸部CTFigure 6 Chest CT after resuming glucocorticoid

2 討論

COP 其實質是一種原因不明的機化性肺炎。機化性肺炎(organizing pneumonia，OP)在組織病理學上定義為肺泡管和肺泡內肉芽組織形成，該肉芽組織由混合的肌成纖維細胞和結締組織組成[1]。COP的臨床表現(xiàn)與社區(qū)獲得性肺炎癥狀相似，通常發(fā)生在50～60歲，年發(fā)病率約為1/100 000，最常見的臨床癥狀是持續(xù)的干咳，可伴有不同程度地發(fā)熱、疲勞、不適、體質量減輕和或呼吸困難，極少數(shù)患者可出現(xiàn)胸痛、咯血、盜汗、輕度關節(jié)腫痛、氣胸、縱膈氣腫等表現(xiàn)。體格檢查時可在患側肺部聞及爆裂音或濕啰音，無其他明顯體征。嚴重者可出現(xiàn)急性呼吸衰竭，甚至急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。實驗室檢查中常見紅細胞沉降率升高、C-反應蛋白升高、外周血白細胞和中性粒細胞增多[1-3]。

COP發(fā)病初期與社區(qū)獲得性肺炎及其相似，且發(fā)病率較低，在影像學上無明顯特異性，因此容易造成誤診。OP 在HRCT 上的表現(xiàn)主要包括：實變、磨玻璃影、小葉周圍影、反暈征、結節(jié)或腫塊、實質帶、支氣管壁增厚、支氣管擴張、縱隔淋巴結腫大和胸腔積液[4]，呈“五多一少”的表現(xiàn)，即多態(tài)性、多發(fā)性、多變性、多復發(fā)性、多雙肺受累和蜂窩肺少見[5]。

該患者發(fā)病癥狀、體征及肺部影像學改變均與社區(qū)獲得性肺炎相似，從常規(guī)抗感染治療到聯(lián)合多種抗生素使用均未好轉，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭，與常見社區(qū)獲得性肺炎表現(xiàn)不同，應考慮COP 可能，但需排除繼發(fā)性機化性肺炎(secondary organizing pneumonia，SOP)。SOP 癥狀比COP 進展更快，可由多種原因引起，如：感染(細菌、病毒、真菌、寄生蟲)、藥物、吸入有毒氣體、胃內容物吸入、結締組織病、器官移植、放射治療、血管炎、腫瘤、肺梗死、過敏性肺炎、嗜酸性肺炎和其他間質性肺病。感染是SOP最常見的原因，但COP與SOP的臨床和影像學表現(xiàn)相似且無特異性[2，6-7]。在抗感染治療無效并排除其他病因后加用激素治療，患者癥狀迅速緩解，進一步證實COP可能。

確診COP 需行病理學檢查。ATS/ERS 2002 年共識[8]中將COP定義為特發(fā)性間質性肺炎(IIP)，對于IIP患者在沒有禁忌證的情況下建議使用外科手術或電視胸腔鏡手術(VATS)進行活檢，對于COP患者可行經支氣管鏡肺活檢術(TBLB)進行確診。該患者年紀大，基礎病較多，開胸活檢并不適用。VAST 雖然相對風險小，但患者不同意此方式。有文獻指出TBLB 的敏感性為64%，特異性為86%，如果結合支氣管肺泡灌洗(BAL)進行檢查，其敏感性可達88%[9]；但是TBLB 取得組織較小，且是盲檢，即使是陰性也不能排除COP可能，如高度懷疑為COP 仍需進行開胸活檢或VAST。Miao 等[10]指出單獨通過CT 引導下肺穿刺活檢，OP診斷的準確率為87.96%，如果結合臨床癥狀及影像學表現(xiàn)進行診斷，其準確率高達98.96%。結合經濟、高效、安全三方面，行CT引導下肺穿刺活檢，確診為OP。

目前COP 無明確的治療方案，常用方案為：0.75mg/(kg·d)的潑尼松持續(xù)4 周，后逐漸減量至0.5mg/(kg·d)持續(xù)4 周，20 mg/d 持續(xù)4 周，10 mg/d 持續(xù)6 周，5 mg/d 持續(xù)6 周，這可以減少激素的累積劑量和相關副作用的發(fā)生[3]。該患者年齡較大，既往有2型糖尿病，使用激素過程中引起血糖控制不佳及睡眠質量變差，長時間住院治療出現(xiàn)焦慮狀態(tài)，并且長時間使用激素繼發(fā)骨質疏松和胃潰瘍等并發(fā)癥風險較大。因此在2周內從60 mg/d甲潑尼龍每日減少4～12 mg/d 維持劑量。COP 復發(fā)的概率為13%～58%，復發(fā)通常發(fā)生在停藥或者激素減量的過程中，大多數(shù)發(fā)生在停藥的6個月內或劑量減少至10 mg以下[1，11]。該患者在激素減量過程及12 mg 激素維持治療3 周內均未見復發(fā)，停藥兩周后再次出現(xiàn)發(fā)熱，恢復激素使用后癥狀迅速好轉，可見復發(fā)為停藥所致。

雖然從0.75 mg/(kg·d)的潑尼松逐漸減量為常用的治療方案，但長期使用激素引起的并發(fā)癥不能忽視，特別是對于不能耐受大劑量激素的患者。由于COP的復發(fā)與死亡率增加或長期功能性發(fā)病率無關，大多數(shù)患者接受復發(fā)風險增加，而不是長時間的高劑量激素治療[1]。對激素效果不敏感或是無效的患者可以嘗試使用大環(huán)內酯類抗生素，但治療劑量及持續(xù)時間仍有待確定[11]。

目前有個別病例報道，感染新冠肺炎的患者康復后出現(xiàn)機化性肺炎，但該病是否與病毒感染有關，目前沒有相關證據(jù)可以證實[12-13]。因COP 發(fā)病率較低，臨床上較少見，明確診斷需要依賴病理學檢查再加上臨床癥狀和影像學表現(xiàn)進行綜合判斷，因此患者初次就診時極易出現(xiàn)誤診。在臨床上遇見抗感染治療效果不佳，排除感染、結締組織病、腫瘤及其他相關疾病的患者，應考慮COP可能。