石德龍，張烈，李永鵬

中國人民解放軍空軍第九八六醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西 西安 710054

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種進(jìn)行性、慢性纖維化肺部疾病，是由于肺部細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積、肺組織結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致肺纖維化、肺功能降低及慢性炎癥[1-2]。IPF 多發(fā)于中老年男性群體，其發(fā)病早期較為隱匿，中位生存期僅為2～3 年[3]，IPF 急性加重期(acute exacerbation of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis，AE-IPF)的短期病死率更是高達(dá)50%[4]，提示本病預(yù)后較差。臨床常在排除AE-IPF患者肺部感染的前提下，選擇潑尼松作為其首選治療藥物，可抑制患者炎癥反應(yīng)，起到抗感染的作用[5]，但對(duì)患者肺部纖維化進(jìn)展改善程度有限，因此需尋找更為有效的臨床治療方案。有研究表明，鹽酸氨溴索可刺激肺泡細(xì)胞分泌肺表面活性物質(zhì)，促進(jìn)上皮纖毛功能恢復(fù)，保護(hù)氣管黏膜分泌功能，對(duì)肺纖維化具有一定的改善作用[6-7]。目前，鹽酸氨溴索聯(lián)合潑尼松治療AE-IPF患者的研究少見報(bào)道。因此，本研究通過觀察鹽酸氨溴索聯(lián)合潑尼松治療AE-IPF 患者的臨床療效，旨在探究其聯(lián)合用藥的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年6月至2021年11 月于中國人民解放軍空軍第九八六醫(yī)院呼吸內(nèi)科治療的114 例AE-IPF 患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合IPF 診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且為AE-IPF 者；(2)年齡18～65 歲；(3)神志清晰，可正常交流者；(4)臨床資料完整，且均進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；(2)合并支氣管擴(kuò)張、哮喘等慢性呼吸系統(tǒng)疾病者；(3)近1 個(gè)月內(nèi)發(fā)生呼吸道感染者；(4)參與其他研究者。按治療方法不同分組，其中55例采用潑尼松治療者納入對(duì)照組，59例采用鹽酸氨溴索聯(lián)合潑尼松治療者納入研究組。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups of patients[±s,n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups of patients[±s,n(%)]

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1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予輔助呼吸、糾正電解質(zhì)平衡、抗凝血等常規(guī)治療措施，并給予醋酸潑尼松片(規(guī)格：5 mg，廠家：天津力生，國藥準(zhǔn)字：H12020123)0.5mg·kg-1·d-1，連續(xù)服用1 個(gè)月后，減為0.25mg·kg-1·d-1，繼續(xù)服用1 個(gè)月。研究組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予鹽酸氨溴索片(規(guī)格：30 mg，廠家：天津懷仁，國藥準(zhǔn)字：H20073934)30 mg/次，3次/d。兩組患者均持續(xù)治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)臨床療效：治療2個(gè)月后評(píng)價(jià)兩組患者的臨床療效[9]：①顯效：患者咳嗽、肺啰音等臨床癥狀明顯減輕或基本消失；②有效：患者咳嗽、肺啰音等臨床癥狀有所緩解；③無效：患者臨床癥狀無緩解或出現(xiàn)加重現(xiàn)象?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)血?dú)庵笜?biāo)：于兩組患者治療前及治療2個(gè)月后采集空腹靜脈血，采用全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x(廠家：RADIOMETER，型號(hào)：ABL90)檢測(cè)患者動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)；采用脈搏血氧飽和度測(cè)量儀(廠家：美國柯惠，型號(hào)：10005941SG)檢測(cè)患者動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)。(3)炎癥因子：于兩組患者治療前及治療2 個(gè)月后采集空腹靜脈血，3 000 r/min 離心15 min，收集血清，使用ELISA 法檢測(cè)患者血清中轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)、白細(xì)胞介素4(IL-4)、白細(xì)胞介素13(IL-13)水平。(4)肺纖維化指標(biāo)：于兩組患者治療前及治療2個(gè)月后，使用ELISA 法檢測(cè)患者血清中透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原肽(PC-Ⅲ)、層黏連蛋白(LN)水平。(5)不良反應(yīng)：比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS25.0軟件行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 治療2 個(gè)月后，研究組患者臨床治療總有效率為88.1%，明顯高于對(duì)照組70.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.245，P=0.022＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients(n)

2.2 兩組患者治療前后的血?dú)庵笜?biāo)比較 治療2 個(gè)月后，兩組患者的SaO2、PaO2水平均較治療前明顯升高，且研究組明顯高于對(duì)照組，PaCO2水平較治療前明顯降低，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血?dú)庵笜?biāo)比較(±s)Table 3 Comparison of blood gas indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后的血?dú)庵笜?biāo)比較(±s)Table 3 Comparison of blood gas indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05;1 mmHg=0.133 kPa.

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2.3 兩組患者治療前后的炎癥因子比較 治療2 個(gè)月后，兩組患者的TGF-β1、IL-4、IL-13水平均較治療前明顯降低，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)Table 4 Comparison of inflammatory factors between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表4 兩組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)Table 4 Comparison of inflammatory factors between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.4 兩組患者治療前后的肺纖維化指標(biāo)比較 治療2 個(gè)月后，兩組患者的HA、PC-Ⅲ、LN 水平較治療前明顯降低，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的肺纖維化指標(biāo)比較(±s)Table 5 Comparison of pulmonary fibrosis indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表5 兩組患者治療前后的肺纖維化指標(biāo)比較(±s)Table 5 Comparison of pulmonary fibrosis indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療期間，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.700，P=0.479＞0.05)，見表6。

表6 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients(n)

3 討論

目前，學(xué)術(shù)界對(duì)于AE-IPF 的病因尚未有明確定論，但普遍認(rèn)為內(nèi)源性因素所致基礎(chǔ)疾病進(jìn)展加重、外源性因素或遺傳因素與環(huán)境因素相互作用均會(huì)導(dǎo)致AE-IPF[10]。潑尼松在肺間質(zhì)纖維化疾病中應(yīng)用較為廣泛，可抑制患者氣道炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答。但有研究表明，潑尼松對(duì)AE-IPF 患者治療靶點(diǎn)有限，對(duì)肺部多發(fā)病灶治療效果欠佳，導(dǎo)致患者肺纖維化改善程度未達(dá)到理想效果[11]，因此故為改善患者預(yù)后仍需結(jié)合其他藥物進(jìn)行治療。鹽酸氨溴索能夠促進(jìn)氣道黏液分泌，促進(jìn)支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)，用于多種呼吸系統(tǒng)疾病。本研究結(jié)果顯示，鹽酸氨溴索聯(lián)合潑尼松治療AE-IPF的有效率更高。張粉紅等[12]也得出相似結(jié)論，提示鹽酸氨溴索聯(lián)合潑尼松治療AE-IPE 具有較好的臨床療效。筆者認(rèn)為，鹽酸氨溴索對(duì)肺組織具有較好的親和力，患者耐受性較好，與潑尼松聯(lián)用能夠發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，因此臨床效果更佳。

本研究結(jié)果顯示，采用鹽酸氨溴索聯(lián)合潑尼松治療的患者各項(xiàng)血?dú)庵笜?biāo)改善程度明顯優(yōu)于單純潑尼松治療患者。沈莉等[13]發(fā)現(xiàn)，鹽酸氨溴索聯(lián)合潑尼松可有效改善AE-IPF患者血?dú)庵笜?biāo)水平，提高患者肺功能，與本研究結(jié)果相似，表明鹽酸氨溴索聯(lián)合潑尼松可改善AE-IPE患者血?dú)庵笜?biāo)。究其原因，潑尼松可促進(jìn)腺苷環(huán)化酶分泌，提高β2受體激動(dòng)劑敏感度，起到收縮肺部血管，降低氣道高反應(yīng)，改善患者氣道受阻的作用，可有效促使患者肺功能恢復(fù)[14]；鹽酸氨溴索則能降低患者肺泡張力，改善患者氣道黏膜纖維細(xì)胞活性，同時(shí)還可抑制痰痂形成，有助于炎性分泌物從氣道排出，降低因炎癥反應(yīng)所致氣道黏膜水腫、閉塞的發(fā)生率，有利于提高患者肺部通氣功能[15]，故兩者聯(lián)用對(duì)AE-IPF患者血?dú)庵笜?biāo)的改善作用更佳。

有研究表明，肺纖維化與TGF-β1/Smads信號(hào)通路激活有關(guān)，在肺纖維化組織中，TGF-β1水平存在升高現(xiàn)象[16]；而在肺纖維化進(jìn)程中，由于機(jī)體炎癥反應(yīng)被激活，抑炎細(xì)胞介質(zhì)IL-4、IL-10 均處于較高水平[17]。HA、PC-Ⅲ、LN則是反應(yīng)患者肺纖維化程度的重要指標(biāo)，其中HA 在間質(zhì)性肺疾病患者中表達(dá)水平呈升高趨勢(shì)，LN 參與肺纖維化過程，PC-Ⅲ水平反映了機(jī)體膠原纖維合成及代謝情況[18]。本研究中，采用鹽酸氨溴索聯(lián)合潑尼松治療的患者血清炎癥指標(biāo)和肺纖維化指標(biāo)均優(yōu)于單純潑尼松治療患者，表明該治療方案可有效降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，減緩AE-IPF 患者肺纖維化進(jìn)程。分析原因，鹽酸氨溴索通過阻斷TGF-β1/Smads 信號(hào)通路，抑制TGF-β1分泌，達(dá)到抗纖維化的目的[19]，亦能夠降低炎性細(xì)胞代謝水平，加速氧化產(chǎn)物排出[20]，與潑尼松產(chǎn)生協(xié)同作用，進(jìn)一步緩解機(jī)體氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。在安全性方面，兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，表明鹽酸氨溴索聯(lián)合潑尼松治療AE-IPE 具有較好的安全性。

綜上所述，鹽酸氨溴索聯(lián)合潑尼松可有效提高AE-IPF患者臨床治療效果，有助于提高患者肺功能水平，改善患者血?dú)庵笜?biāo)，還可降低患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，對(duì)患者肺纖維化進(jìn)程具有減緩作用，且用藥安全性較高。