買佳琪，安成，劉春瑩，楊霖松，趙悅，拓珍

1.咸陽市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部靜配中心，陜西 咸陽 712000；

2.咸陽市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 咸陽 712000；

3.咸陽市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 咸陽 712000；

4.西安高新醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710000

繼發(fā)性癲癇是罹患腦梗死之后常見的并發(fā)癥，其不但會導(dǎo)致患者神經(jīng)功能恢復(fù)受阻，還會導(dǎo)致腦損傷程度加重，嚴重影響患者預(yù)后[1]。因此，為腦梗死繼發(fā)性癲癇選擇合適的治療藥物對患者病情的轉(zhuǎn)歸有重要意義。丙戊酸鈉(sodium valproate，VPA)是一種不含氮的廣譜抗癲癇藥，可用于治療各類癲癇癥，其可調(diào)節(jié)突觸間隙抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，γ-GABA)的濃度，從而發(fā)揮抑制神經(jīng)元的興奮性的作用，而神經(jīng)元興奮性異常增加是癲癇發(fā)病的基礎(chǔ)，因此通過使用VPA可最終實現(xiàn)抑制癲癇發(fā)病[2-3]?？R西平(carbamazepine，CMZ)是單純及復(fù)雜部分性發(fā)作癲癇患者治療的首選藥，其可以削弱神經(jīng)遞質(zhì)對大腦的神經(jīng)的興奮作用，降低神經(jīng)元的興奮度，從而緩解患者腦梗死繼發(fā)性癲癇的癥狀[4]。但兩者聯(lián)合用于治療腦梗死繼發(fā)性癲癇是否可明顯減少癲癇發(fā)作頻率，改善患者認知功能，臨床則鮮有報道?；诖?，本文將分析VPA 聯(lián)合CMZ 治療腦梗死繼發(fā)性癲癇患者對癲癇發(fā)作頻率、認知功能的影響，旨在為臨床治療腦梗死繼發(fā)性癲癇提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020 年1 月至2022年1 月于咸陽市第一人民醫(yī)院治療的90 例腦梗死繼發(fā)性癲癇患者的臨床資料。納入標準：(1)符合腦卒中臨床相關(guān)診斷標準[5]；(2)按照癲癇發(fā)作分類診斷標準歸屬為繼發(fā)性癲癇[6]；(3)腦卒中發(fā)生前無既往癲癇史；(4)對本次研究所用藥物無過敏現(xiàn)象；(5)小學(xué)以上文化程度。排除標準：(1)肝腎功能異常；(2)合并惡性腫瘤；(3)家族3代以內(nèi)有過癲癇病史。根據(jù)治療方式不同分為對照組47 例(單純CMZ 治療)和觀察組43 例(VPA聯(lián)合CMZ治療)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 該組患者采用CMZ 治療。具體方法：口服CMZ(國藥準字H34 021534；規(guī)格0.1 g；安徽國森藥業(yè)有限公司)，劑量為1次/d，根據(jù)患者體質(zhì)量計算0.1 g/kg，連續(xù)服用3個月。

1.2.2 觀察組 該組患者采用VPA 聯(lián)合CMZ治療。具體方法：在對照組患者治療的基礎(chǔ)上口服VPA(國藥準字H61 021048；規(guī)格0.1 g；陜西興邦藥業(yè)有限公司)，起始劑量為1次/d，0.2 g/次，連續(xù)服用兩周后遞增，2次/d，0.2 g/次；每隔15 d進行一次血藥濃度監(jiān)測，并根據(jù)血藥濃度及時調(diào)整藥物使用劑量，但最大量藥物劑量每日不得超過1.2 g，連續(xù)服用3個月。

1.3 觀察指標與評價(檢測)方法 (1)治療效果[7]：于治療前后根據(jù)癲癇發(fā)作頻率評價療效。疾病基本控制：治療期間癲癇不發(fā)作；顯效：治療期間癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前癲癇發(fā)作頻率減少75%～99%；有效：治療期間癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少50%～74%；無效：治療期間癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少＜50%。其中治療總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/每組病例數(shù)100%。(2)生化指標：于治療前后抽取兩組患者上肢空腹靜脈血約3 mL，離心后取上清液，應(yīng)用直接化學(xué)發(fā)光法測定血清神經(jīng)原特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)，試劑盒均來自于上海酶聯(lián)，實驗操作均參照試劑盒說明書相關(guān)規(guī)則。(3)認知功能：于治療前后應(yīng)用蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA)[8]評價患者認知功能，該量表包括7 個維度，分別為：執(zhí)行能力、注意、語言、抽象、延遲記憶、命名、定向，總分為0～30分，分數(shù)越低說明患者認知能力越差。(4)生活質(zhì)量：于治療前后應(yīng)用腦卒中專用生活質(zhì)量問卷(Stroke Special Quality of Life Scale，SSQOL)[9]評價兩組患者的生活質(zhì)量。該表包括12 項因子(精力、家庭角色、語言、活動能力、情緒、個性、自理能力、社會角色、思維、上肢功能、視力以及工作能力)，采用5 級評分制，每項得分范圍為1～5分，總分為49～245 分，得分越高則說明患者生活質(zhì)量越好。(5)不良反應(yīng)：記錄服藥期間兩組患者因藥物產(chǎn)生的肝功能受損、頭暈無力、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS24.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較 兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

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2.2 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者治療后的總有效率為93.02%，明顯高于對照組的76.60%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.613，P=0.032＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較(例)Table 2 Comparison of therapeutic effect between the two groups(n)

2.3 兩組患者治療前后的生化指標比較 治療前，兩組患者BDNF、NSE 以及MAP 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的BDNF水平均較治療前升高，且觀察組明顯高于對照組，NSE、MAP水平較治療前均降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的生化指標比較(±s，μg/L)Table 3 Comparison of biochemical indicators between the two groups before and after treatment(±s,μg/L)

表3 兩組患者治療前后的生化指標比較(±s，μg/L)Table 3 Comparison of biochemical indicators between the two groups before and after treatment(±s,μg/L)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.4 兩組患者治療前后的認知功能比較 治療前兩組患者的MoCA 各維度得分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的MoCA各維度得分均高于治療前，且觀察組的MoCA各維度得分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的認知功能比較(±s，分)Table 4 Comparison of cognitive function between the two groups before and after treatment(±s,points)

表4 兩組患者治療前后的認知功能比較(±s，分)Table 4 Comparison of cognitive function between the two groups before and after treatment(±s,points)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.5 兩組患者治療前后的生活質(zhì)量比較 治療前兩組患者的SSQOL各維度得分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的SSQOL各維度得分均高于治療前，且觀察組患者的SSQOL各維度得分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的生活質(zhì)量比較(±s，分)Table 5 Comparison on quality of life between the two groups before and after treatment(±s,points)

表5 兩組患者治療前后的生活質(zhì)量比較(±s，分)Table 5 Comparison on quality of life between the two groups before and after treatment(±s,points)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.6 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療期間，兩組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.227，P=0.136＞0.05)，見表6。

表6 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups(n)

3 討論

卒中后癲癇常發(fā)生于腦梗死發(fā)病之后，調(diào)查顯示我國卒中后癲癇發(fā)病率高達5.0%～16.5%，且存在逐年上升趨勢[10]。其發(fā)生的主要誘因是腦部神經(jīng)細胞供血不足，使腦組織處于缺血缺氧狀態(tài)，從而導(dǎo)致腦細胞NA+泵衰竭，大量Na+內(nèi)流入細胞，腦部神經(jīng)細胞膜的穩(wěn)定性發(fā)生異常，神經(jīng)元過度去極化，最終發(fā)生癲癇性放電[11]。目前臨床多采用藥物對卒中后癲癇患者進行治療。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的總有效率為93.02%，明顯高于對照組的76.60%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，提示VPA聯(lián)合CMZ用于治療腦梗死繼發(fā)性癲癇患者可以明顯降低癲癇發(fā)作頻率。分析原因可能為：VPA 通過抑制細胞膜Na+離子通道，增強γ-GABA 的合成，減少γ-GABA 降解，提高神經(jīng)細胞突觸后膜受體對γ-GABA的親和力，使神經(jīng)元的興奮度降低，從而抑制癲癇異常腦電波的發(fā)生和播散，發(fā)揮抗癲癇作用[12]；CMZ 則通過阻滯神經(jīng)細胞膜上Na+離子和Ca2+的通透性，延長有效不應(yīng)期，同時增強γ-GABA對神經(jīng)突觸的傳遞功能，從而抑制異常高頻放電的發(fā)生和擴散，降低患者癲癇發(fā)作頻率[13]。且席緒明等[14]研究表明，VPA相較于CMZ治療癲癇患者療效更優(yōu)，可以有效提高患者認知功能，降低NSE水平，故兩者合用可提高PSE臨床治療效果。

本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者的生化指標NSE、BDNF以及MBP水平優(yōu)于對照組，MoCA各維度得分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，說明VPA 聯(lián)合CMZ 可以改善患者神經(jīng)受損情況，提高患者認知功能。分析原因可能為，NSE對神經(jīng)細胞受損的變化較為靈敏，能準確反映神經(jīng)細胞受損情況，其水平變化與癲癇病情嚴重程度密切相關(guān)[15]；而BDNF是一種具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，并對神經(jīng)元應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷提供保護[16]；MBP 是組成中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的重要蛋白質(zhì)，可反映中樞系統(tǒng)的損傷程度[17]。曹暉[18]研究表明，VPA用于治療老年癲癇患者臨床療效良好，能抑制神經(jīng)元異常興奮，提高BDNF 和MBP 水平、降低NSE水平，與本研究結(jié)果保持一致。治療3個月后兩組患者的MoCA各維度得分均高于治療前，且觀察組MoCA各維度得分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。究其原因，VPA聯(lián)合CMZ 治療有助于維護神經(jīng)傳導(dǎo)通路的穩(wěn)定，有效減少癲癇發(fā)作頻率，促進神經(jīng)元細胞的恢復(fù)，進而有效改善患者神經(jīng)受損情況，從而促進和提高患者認知能力。在治療過程中兩組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。因為每隔15 d對患者進行一次藥物血藥濃度監(jiān)測，密切監(jiān)測功能指標，并根據(jù)血藥濃度及時調(diào)整藥物使用劑量，可以在一定范圍內(nèi)避免藥物濃度過高所造成的不良反應(yīng)，故兩組患者的不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[19]。

綜上所述，VPA 聯(lián)合CMZ 治療腦梗死繼發(fā)性癲癇患者可以明顯減少患者癲癇發(fā)作頻率，減輕神經(jīng)功能損傷，提高患者認知功能，改善患者生活質(zhì)量，且安全性相對較高。