韋曉潔，孟淑蕊，沈維艷，霍琳琳，單海燕

（1.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，西安 710004；2.大荔縣醫(yī)院心內(nèi)科，渭南 715100；3.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，沈陽 110001）

心力衰竭（以下簡稱心衰）指各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心臟收縮和（或）舒張功能受損，使得心排血量不能滿足機(jī)體組織代謝需要，出現(xiàn)肺循環(huán)和（或）體循環(huán)瘀血，器官、組織血液灌注不足的一組臨床綜合征，是各種器質(zhì)性心臟病變的終極階段。射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是常見的心衰類型，全球6 000 萬心衰患者中約50%為HFpEF[1]。HFpEF 嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)休克，有部分患者會短期內(nèi)再次發(fā)病入院或死亡[2]。出院后60～90 d 是心衰患者再入院和死亡的高危階段，臨床將其稱為心衰易損期[3]。維生素D 是人體所必需的脂溶性維生素，其進(jìn)入人體后經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為25-羥基維生素D［25（OH）D］，其性能較為穩(wěn)定，故可用于反映機(jī)體維生素D 水平[4]。維生素D 不僅參與機(jī)體鈣磷代謝和骨骼生長，而且在眾多心血管疾病發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[5-6]。有研究[7-8]證實，人體25（OH）D 缺乏與心衰及病情嚴(yán)重程度有關(guān)，是心衰發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險因素，人體可通過補(bǔ)充25（OH）D 來改善心衰患者的生存質(zhì)量，但尚缺少HFpEF 患者入院時體內(nèi)25（OH）D 水平對易損期預(yù)后影響的研究。本研究對HFpEF 患者入院時體內(nèi)25（OH）D 水平與易損期預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行分析，以期為HFpEF 患者易損期不良預(yù)后防治提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

選擇2019 年1 月至2022 年1 月在西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受治療的303 例HFpEF患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[9]中HFpEF 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即存在心衰癥狀體征，N 末端B 型利鈉肽原（N-terminal proB-type natriuretic peptide precursor，NT-proBNP）＞125 ng·L-1或B 型利鈉肽（Btype natriuretic peptide，BNP）＞35 ng·L-1，且左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）在50%及以上，同時滿足左心室肥厚和（或）左心房擴(kuò)大，或心臟舒張功能異常中任意一條。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前3 個月內(nèi)服用過維生素補(bǔ)充劑或糖皮質(zhì)激素類藥物；合并骨質(zhì)疏松或骨軟化等疾??；合并貧血、自身免疫系統(tǒng)疾病或凝血系統(tǒng)疾??；合并嚴(yán)重肝腎肺功能異?；驉盒阅[瘤，且預(yù)期生存時間不超過3 個月；確診為心肌炎、先天性心臟病、急性心肌梗死、心臟瓣膜病等心臟疾?。豁毥邮芡肝鲋委?。依據(jù)患者出院后90 d 內(nèi)是否出現(xiàn)終點事件，，即出院后90 d 內(nèi)因心衰復(fù)發(fā)再入院或心源性死亡將患者分為終點事件組和非終點事件組。終點事件組58 例中男性32 例，女性26 例；年齡56～92 歲，平均年齡（72.26±7.60）歲。非終點事件組245 例中男性120 例，女性125例；年齡58～95 歲，平均年齡（73.46±7.26）歲。

1.2 方法

1.2.1 入院時血清25（OH）D 水平測定 留取患者入院時靜脈血樣2～3 mL，3 000 r·min-1離心分離血清，化學(xué)發(fā)光法免疫分析法測定其血清25（OH）D，嚴(yán)格參照試劑盒使用說明書實施。

1.2.2 資料收集 收集患者入院時臨床資料、治療情況和出院后90 d 隨訪資料，入院資料包括性別、年齡、合并癥（高血壓、糖尿病、冠心?。⑽鼰?、心功能NYHA 分級、收縮壓、心率、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDLC）、BNP、紅細(xì)胞壓積、估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDd）和血清25（OH）D 水平；治療包括抗心衰藥物血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor antagonist，ARBⅡ）/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、醛固酮受體拮抗劑、β 受體拮抗劑、利尿劑、他汀類藥物；出院患者進(jìn)行為期90 d 的跟蹤隨訪，記錄患者終點事件。隨訪期間一旦出現(xiàn)終點事件，隨訪醫(yī)生明確其再入院或死亡原因。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（Q25，Q75）］表示，采用Mann-Whitney U 檢驗。終點事件發(fā)生影響因素分析采用多因素Cox 回歸模型分析；最佳截斷值分析采用受試者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線。P≤0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同隨訪結(jié)果患者基線資料比較

研究納入303 例HFpEF 患者出院隨訪3 個月內(nèi)有49 例因心衰復(fù)發(fā)再次入院，心源性死亡9例，易損期終點事件發(fā)生率達(dá)19.14%（58/303）。終點事件組患者中冠心病、NYHA 分級Ⅲ～Ⅳ級者占比均高于非終點事件組患者，血清BNP 水平高于非終點事件組，紅細(xì)胞壓積和25（OH）D 水平低于非終點事件組患者（P 均＜0.05），見表1。

表1 不同隨訪結(jié)果患者基線資料比較

2.2 影響HFpEF 患者終點事件發(fā)生的危險因素

以隨訪90 d 是否有終點事件發(fā)生為因變量，基線資料中存在統(tǒng)計學(xué)意義的項目為自變量，引入Cox 回歸模型，采用向后逐步回歸法進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示，血清25（OH）D、BNP、紅細(xì)胞壓積水平、冠心病、NYHA 分級Ⅲ～Ⅳ級均是影響HFpEF 患者終點事件發(fā)生的獨(dú)立因素（P均＜0.05），見表2。

表2 影響HFpEF 患者終點事件發(fā)生回歸分析

2.3 不同水平25（OH）D 患者易損期終點事件發(fā)生情況

以HFpEF 患者易損期是否出現(xiàn)終點事件為狀態(tài)變量，采用ROC 曲線分析患者入院時血清25（OH）D 水平預(yù)測其易損期終點事件的效能，結(jié)果所得曲線下面積為0.826 （95%CI：0.773～0.879，P＜0.001），以約登指數(shù)（0.605） 選擇25（OH）D 最佳截斷值為36.00 ng·mL-1，預(yù)測患者易損期終點事件發(fā)生的靈敏度63.4%，特異度82.8%。以最佳截斷值為臨界點，將納入者分為低25（OH）D 組（＜36.00 ng·mL-1，80 例）和高25（OH）D 組（≥36.00 ng·mL-1，223 例）?；颊叱鲈汉箅S訪90 d 所出現(xiàn)的58 例終點事件患者中26 例為低25（OH）D 組，占比32.50%（26/80），32 例為高25（OH）D 組，占比14.35%（32/223），兩組終點事件發(fā)生率間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=12.532，P＜0.001），見圖1。

圖1 血清25（OH）D 水平預(yù)測HFpEF 患者易損期終點事件的ROC 曲線

3 討論

心衰是心血管疾病患者最主要的死亡原因之一[9-10]。近年來，隨著生活水平提高，人們對心衰越來越重視，臨床上在射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭診治方面已取得較滿意成果，但對HFpEF 尚缺少了解，尤其在患者出院后管理方面存在大量空白，導(dǎo)致患者易損期存在較高再入院率和心源性死亡風(fēng)險[11]。一項針對OPTIMIZE-HF 登記在冊的22 491 例心衰患者調(diào)查顯示[12]，患者中有7 468 例HFpEF，該類心衰患者再入院率達(dá)12.12%。心衰患者出院早期（3 個月內(nèi)）是再入院和死亡等終點事件發(fā)生的高峰期，故被稱為易損期。易損期再入院會增加心衰患者病死率[13]。本研究納入303 例HFpEF 出院90 d 內(nèi)再入院和心源性死亡發(fā)生率為19.14%，略低于李志超等[11]的統(tǒng)計，可能與兩者納入病例的心功能分級有關(guān)。早期識別和預(yù)測心衰患者易損期再入院和心源性死亡等終點事件發(fā)生危險因素和風(fēng)險，并給予針對性干預(yù)，有助于降低易損期終點事件發(fā)生率[14]。

25（OH）D 是維生素D 在單氧化酶系統(tǒng)作用下代謝形成的活性物質(zhì)，是反映機(jī)體維生素D 水平的重要指標(biāo)。人體所需維生素D 主要來源于日常飲食和光照下皮膚合成。除可調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝外，維生素D 還是機(jī)體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS） 的負(fù)性調(diào)節(jié)劑，低水平維生素D 能增強(qiáng)RAAS 活性，參與動脈粥樣硬化斑塊形成，促進(jìn)血管鈣化[15]。此外，維生素D 還可直接作用心肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞中的鈣通道，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的增殖、分化及其收縮力[16]。機(jī)體維生素D 水平與機(jī)體多種代謝狀態(tài)有關(guān)，包括炎性反應(yīng)激活、血脂水平、營養(yǎng)狀態(tài)等[17]。維生素D 參與心衰病理生理過程，心衰患者體內(nèi)維生素D 缺乏（＜50 nmol·L-1）較常見，其水平與左室結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)，是心衰的獨(dú)立危險預(yù)測因子[18-19]。黃文霞等[20]研究顯示，心衰患者體內(nèi)25（OH）D 缺乏與血管內(nèi)皮功能異常呈正相關(guān)。還有研究[21]顯示，補(bǔ)充維生素D 有助于降低心衰患者再入院率。本研究通過單因素和多因素Cox 回歸分析顯示，入院時低水平血清25（OH）D、低水平紅細(xì)胞壓積、高水平BNP、冠心病和NYHA 分級Ⅲ～Ⅳ級是HFpEF 易損期終點事件的危險因素，與既往報道[22-23]相似。

有研究[24]顯示，25（OH）D 缺乏會增加心衰患者住院風(fēng)險，尤其是體弱患者，在接受隨訪的1 136 d 內(nèi)，25（OH）D 缺乏組住院率達(dá)68%。本研究結(jié)果顯示，低25（OH）D 組易損期終點事件發(fā)生率高于高25（OH）D 組，表明血清25（OH）D水平下降，HFpEF 患者易損期心血管終點事件發(fā)生風(fēng)險增加。因此，臨床可在早期通過食療或藥物補(bǔ)充維生素D，以減少終點事件發(fā)生[25]。

綜上所述，低水平25（OH）D 是HFpEF 患者易損期再入院和心源性死亡等終點事件發(fā)生的危險因素，25（OH）D＜36.0 ng·mL-1時，HFpEF 患者易損期終點事件發(fā)生風(fēng)險大。對于25（OH）D水平降低的患者及時有效補(bǔ)充維生素D，或能減少心血管事件的發(fā)生，改善患者的預(yù)后。