李鵬鵬，呂 哲，李昊旻，馮 怡

（1.聊城市人民醫(yī)院，聊城 250004；2.聊城市第四人民醫(yī)院，聊城 252002）

心血管疾病是世界上最常見的死亡原因，其中，冠狀動脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）所占比例最高。目前，研究者投入大量時間和精力來識別心血管疾病的風險和預(yù)后因素，這些因素對疾病發(fā)展和風險預(yù)測存在顯著影響[1]。尿酸（uric acid，UA）是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，由黃嘌呤氧化酶代謝；UA 與心血管疾病的關(guān)系近期成了科學關(guān)注的焦點。盡管UA 的獨立作用仍存在爭議，但UA 已被證明與動脈高血壓、糖尿病、代謝綜合征和慢性腎病有關(guān)，也可能與一般心血管風險有關(guān)[2-3]。越來越多的證據(jù)表明，UA 水平升高與細胞內(nèi)氧化應(yīng)激增強、血管炎癥和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，因此，其與動脈粥樣硬化和心血管疾病進展有關(guān)[4-5]。研究[6-7]表明，UA 水平升高與富含脂質(zhì)的斑塊、冠狀動脈血流儲備減少和冠狀動脈微血管功能受損有關(guān)，而這些因素已知與未來的不良后果有關(guān)。對于急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）患者而言，關(guān)于UA水平與ACS 患者長期心血管病死率的相關(guān)性的研究與數(shù)據(jù)均有限[8]。因此，本研究旨在探究急性心肌梗死患者在接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后，UA水平升高與長期主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE） 的相關(guān)性及其對MACE 的預(yù)后價值。

1 資料與方法

1.1 資料來源

1.1.1 研究對象 回顧性分析2018 年1 月至2020 年1 月于聊城市人民醫(yī)院接受治療的老年ACS 患者的臨床資料，并篩選出符合條件的240例患者作為研究對象。其中，ACS 診斷標準參考文獻[9]：1）ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者，持續(xù)30 min 的劇烈胸痛無明顯好轉(zhuǎn)，心電圖示ST 段弓背抬高，心肌肌鈣蛋白T 或I 陽性；2）非ST 段抬高型心肌梗死（non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）患者，持續(xù)胸痛，心電圖示一過性或新發(fā)ST 段壓低，或T 波倒置、低平，心肌肌鈣蛋白T 或I 陽性。高尿酸血癥定義為：男性血清UA 水平＞420 mol·L-1；女性血清UA 水平＞360 mol·L-1。

1.1.2 納入及排除標準 納入標準：1）符合ACS診斷指南標準；2） 首次接受PCI 手術(shù)治療；3）臨床資料、實驗室資料與影像學資料完整。排除標準：1）患有陳舊性心肌梗死者；2）合并炎癥性或感染性疾病者；3）患有惡性腫瘤者；4）合并心肌炎、心臟瓣膜病等心臟疾病者；5）合并肝腎等重要器官功能障礙者。所有患者或其家屬對本研究均知情并簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集

入院時收集患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙史、高血壓史、糖尿病史等人口統(tǒng)計學特征和臨床信息，并記錄患者既往疾病史和心血管疾病的危險因素。

采集患者靜脈血樣本，用于測定腎功能、血糖、紅細胞壓積、UA、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和三酰甘油；肌鈣蛋白I、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）和高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）每6 h 監(jiān)測1 次，直到檢測指標到達峰值。

1.3 隨訪結(jié)果

所有患者在出院后定期進行電話隨訪或門診復(fù)診，評估臨床結(jié)果，研究UA 和高尿酸血癥對長期MACE 的影響。研究終點為入院后20 個月的病死率，20 個月內(nèi)發(fā)生的MACE。MACE 包括死亡、心力衰竭、非致命性腦卒中、非致命性STEMI。本研究同時檢測了高尿酸血癥對死亡、非致命性腦卒中和非致命性STEMI 的影響，作為次要終點。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用方差分析；計數(shù)資料采用百分比（%）表示，組間比較采用Fisher 精確概率法。采用1∶2 傾向匹配評分后的Cox 回歸分析對主要終點和次要終點進行風險評估。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，P≤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者入院時臨床基線資料比較

本研究共納入240 例患者作為研究對象，其中，男性161 例（67.1%），女性79 例（32.9%），平均年齡（63.2±12.8）歲，有71 例（29.6%）患者出現(xiàn)高尿酸血癥，高尿酸血癥組與尿酸正常組之間的基線特征比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P 均＜0.05），見表1。

表1 患者入院時臨床基線資料比較

2.2 患者隨訪結(jié)果

所有患者的平均隨訪時間為（15.2±4.5）個月。其中，70 例（29.2%）患者出現(xiàn)復(fù)合MACE；35例（14.6%）患者死于心血管疾病，21 例（8.8%）患者死于心肌梗死，6 例（2.5%）患者死于缺血性腦卒中。校正潛在混雜因素后，采用Lasso 回歸分析計算變量篩選后的MACE 多變量預(yù)測模型風險比（HR）和置信區(qū)間，結(jié)果表明，UA 與主要終點相關(guān)（P＜0.001），與尿酸正常組相比，高尿酸血癥組患者發(fā)生MACE 的相對風險增加了1.7 倍（P＜0.001），見表2、圖1。

圖1 患者主要與次要終點時間的調(diào)整后生存曲線

表2 MACE 的多變量預(yù)測模型

高尿酸血癥患者主要和次要終點時間的Cox比例風險模型結(jié)果如表3 所示，調(diào)整后生存曲線如圖1 所示。Cox 回歸模型和傾向評分匹配分析的結(jié)果一致，見表3。關(guān)于次要終點，高尿酸血癥患者心血管死亡的相對風險增加了1.602 倍（P＜0.05）；心肌梗死的風險增加了1.512 倍（P＜0.05）；對于腦卒中而言，高尿酸血癥為一個混雜因素（P＞0.05）。

表3 高尿酸血癥患者主要和次要終點時間的Cox 比例風險模型結(jié)果

3 討論

本研究是對接受PCI 治療的ACS 患者的回顧性研究，在平均15.2 個月的隨訪期間內(nèi)發(fā)現(xiàn)，UA 水平與MACE 存在顯著的相關(guān)性，主要原因是心血管疾病死亡和心肌梗死病例的增加。與其他已知的預(yù)后預(yù)測因素相比，高尿酸血癥在ACS患者群體中十分常見，是一個潛在的預(yù)測風險因素。此外，本研究將UA 水平加入風險評估模型，顯著提升了模型的準確性。

短期MACE 風險評估研究表明，UA 水平對于急性ACS 患者具有獨立預(yù)后作用[10]。對于UA 水平與ACS 患者的長期預(yù)后關(guān)系，目前相關(guān)研究較少。UA 水平是動脈高血壓發(fā)生的風險因素，能夠通過激活腎素—血管緊張素系統(tǒng)導致腎血管收縮。此外，UA 可能參與糖尿病和代謝綜合征的發(fā)展，這是肝臟和脂肪組織代謝改變的結(jié)果[11]。

UA 在心血管風險方面的獨立評估作用仍然存在爭議。一些觀察性研究只證明了痛風患者的臨床結(jié)果與高尿酸血癥之間存在相關(guān)性，但與無癥狀高尿酸血癥無相關(guān)性[12]。然而，越來越多實驗研究結(jié)果表明，UA 水平與動脈粥樣硬化和心血管疾病的發(fā)生與進展存在顯著相關(guān)性。細胞內(nèi)和線粒體內(nèi)的UA 水平被證明能釋放自由基并誘導氧化應(yīng)激，從而導致動脈粥樣硬化發(fā)生[13]。UA水平也可能通過刺激趨化因子（如單核細胞趨化蛋白-1）的表達而誘發(fā)血管炎癥[14]。此外，UA 水平被證明與一氧化氮可用性降低相關(guān)，從而導致內(nèi)皮功能障礙[15]。Xing 等[16]的研究表明，UA 水平與富含脂質(zhì)的冠狀動脈斑塊存在相關(guān)性，該脂質(zhì)斑塊是心血管事件發(fā)生的前兆；Li 等[17]在對頸動脈斑塊的研究中也有類似的發(fā)現(xiàn)；另有研究發(fā)現(xiàn)，UA 水平與冠狀動脈粥樣硬化程度、冠狀動脈血流儲備減少和冠狀動脈微血管功能受損顯著相關(guān)[6]。

早期實驗結(jié)果表明，別嘌醇降低UA 水平可延緩穩(wěn)定型CAD 患者的內(nèi)皮功能障礙、頸動脈內(nèi)膜增厚、心絞痛、心室肥大、動脈僵硬和慢性腎病進展[18]。這可能是由于黃嘌呤氧化酶的抑制作用導致。但也有研究[19-20]表明，使用丙磺舒（一種尿酸鹽）能夠顯著降低血壓。本研究結(jié)果表明，在接受PCI 治療的ACS 患者中，UA 水平與長期MACE 獨立相關(guān)。