孫葉麗 李浩源 周萍

目前,全世界超過10%的人口患有非透析依賴型慢性腎臟病(CKD),全球CKD患者約6.97億,其中我國有1.32億[1-2]。CKD患者大多存在骨骼肌消耗,其可導(dǎo)致患者各組織和器官損傷,不利于患者的治療和預(yù)后[3]。在嚴(yán)重的CKD患者中,泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)上調(diào)而增加蛋白質(zhì)分解代謝,導(dǎo)致骨骼肌萎縮[4]。因此,治療或預(yù)防CKD患者骨骼肌消耗,提高患者生活質(zhì)量迫在眉睫。近年來,CKD在治療方面成果顯著,本綜述總結(jié)了CKD骨骼肌消耗治療相關(guān)研究進(jìn)展。

一、激素療法

睪酮能增強(qiáng)肌肉力量和功能,然而由于其不良反應(yīng),使用時(shí)間應(yīng)限制在6個(gè)月內(nèi)。胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1信號(hào)通路在CKD和糖尿病等分解代謝性疾病的肌肉蛋白合成和分解中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[5]。作用于該通路的藥物如胰島素樣肽(GLP)-1R激動(dòng)劑和長(zhǎng)效GLP-1類似物利拉魯肽能夠有效改善肌肉萎縮[6-7]。此外,Oliveira等[5]的試驗(yàn)表明重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)可以改善營養(yǎng)生物標(biāo)志物和肌肉組織含量并減輕全身炎癥和肌肉分解代謝。Espindolol是β1受體拮抗劑,部分β2受體激動(dòng)劑具有5-HT1a受體活性,已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其可顯著增加肌肉質(zhì)量[8]。

二、Veverimer

Veverimer是一種口服、非吸收、無反離子的胃酸黏合劑,Chen等[9]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)其在胃腸道中選擇性與鹽酸結(jié)合,使血清碳酸氫鹽增加,而不會(huì)導(dǎo)致低氯血癥或增加CKD患者的整體鈉負(fù)荷,是治療慢性代謝性酸中毒的一種新選擇。

三、β-羥基-β-丁酸甲酯(HMB)

HMB是由亮氨酸及其酮酸-酮異己酸衍生而來的代謝物,過去20年的研究表明,HMB是一種很有前途的藥物,可促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成,用于增加肌肉的質(zhì)量、增強(qiáng)肌肉力量,并提高其有氧性能和抗疲勞能力[10]。黃飛等[11]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,補(bǔ)充亮氨酸可穩(wěn)定大鼠骨骼肌細(xì)胞膜,具有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成并抑制其降解的作用。Oktaviana等[12]的研究結(jié)果表明,HMB對(duì)肌肉萎縮的老年人具有改善或保持肌肉質(zhì)量及功能的積極作用。Bennett等[13]的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明,亮氨酸在調(diào)節(jié)肌肉細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成和肌肉萎縮性疾病中有明確的作用。Lattanzi等[14]的研究表明,HMB具有提高肌肉性能的潛力,并且無明顯不良反應(yīng)。

四、肌生成抑制素(MSTN)抑制劑

MSTN主要在骨骼肌中表達(dá),在肌肉發(fā)育的負(fù)調(diào)控中發(fā)揮重要作用。實(shí)驗(yàn)性尿毒癥和CKD患者的骨骼肌中,MSTN被炎癥上調(diào)并驅(qū)動(dòng)蛋白分解代謝。Verzola等[15]的研究結(jié)果表明,肌肉MSTN的上調(diào)是有炎癥的CKD患者蛋白分解代謝的主要參與者。Bataille等[16]討論了藥物抑制MSTN通路的作用機(jī)制和療效,這為橫紋肌功能障礙提供了一種潛在的治療方法。Ge等[17]的研究結(jié)果表明厚樸酚抑制了MSTN啟動(dòng)子及信號(hào)通路的活性,降低了MSTN的表達(dá),或可有效緩解癌癥惡病質(zhì)引起的肌肉萎縮。

五、過氧化物酶體增殖激活受體輔助活化因子(PGC)-1α靶向治療

肌肉中的PGC-1α是通過靶向蛋白水解途徑調(diào)控肌肉萎縮和肌肉功能恢復(fù)的關(guān)鍵分子。針對(duì)骨骼肌PGC-1α的治療方法,如亮氨酸、HMB、精氨酸、白藜蘆醇、二甲雙胍和聯(lián)合療法可通過共同的靶點(diǎn),緩解肌肉萎縮,促進(jìn)衰老過程中的肌肉恢復(fù)。亮氨酸是激活雷帕霉素復(fù)合物1(mTORC1)的重要靶點(diǎn),可以刺激骨骼肌細(xì)胞的SIRT1-AMPKα-PGC-1α信號(hào)軸,促進(jìn)肌肉蛋白合成。HMB是亮氨酸的活性代謝物,其可促進(jìn)PGC-1α的表達(dá),增強(qiáng)肌力、增加肌肉質(zhì)量和肌纖維橫截面面積(CSA),抑制凋亡信號(hào)通路以減少骨骼肌細(xì)胞的凋亡。精氨酸結(jié)合肌肉收縮可通過促進(jìn)PGC-1α表達(dá)、增強(qiáng)氧化磷酸化和降低糖酵解活性,減輕氧化應(yīng)激導(dǎo)致的肌肉消耗。白藜蘆醇是多酚類植物的抗毒素之一,可通過調(diào)節(jié)鈣離子和SIRT1-AMPKα信號(hào)通路增加PGC-1α的表達(dá),改變肌肉氧化纖維類型。二甲雙胍通過AMPKα增加骨骼肌PGC-1α表達(dá),預(yù)防嚙齒類動(dòng)物廢用性萎縮并促進(jìn)肌肉恢復(fù)。亮氨酸、HMB或白藜蘆醇結(jié)合二甲雙胍或維生素D可提高治療效果、實(shí)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng),降低二甲雙胍使用劑量并減少不良反應(yīng)(主要是腸胃不適)。二甲雙胍聯(lián)合療法可激動(dòng)SIRT1-AMPKα-PGC-1α信號(hào),改善肌肉胰島素敏感性和代謝功能障礙[18]。

六、microRNAs(miR)

miR是一類小片段、非編碼RNA,能夠調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平的基因表達(dá)[19]。張瑾等[20]研究發(fā)現(xiàn)miR-26a-5p改變了幾個(gè)與胰島素/IGF-1級(jí)聯(lián)密切相關(guān)的蛋白,miR-26a激活蛋白激酶B(AKT)可上調(diào)胰島素/IGF-1信號(hào)通路。在CKD應(yīng)激條件下,骨骼肌萎縮與miR-26a的降低相關(guān)。將miR-26a與肌肉靶向肽包被的外泌體注入CKD小鼠的骨骼肌時(shí),骨骼肌萎縮減弱。miR-26a滅活叉頭轉(zhuǎn)錄因子1(FoxO1)和糖原合成激酶(GSK)-3β可降低胰島素抵抗,減少肌肉萎縮。Wang等[21]利用下一代測(cè)序和qPCR發(fā)現(xiàn)CKD小鼠骨骼肌中miR-26a水平降低。肌肉中過表達(dá)miR-26a時(shí),通過外泌體介導(dǎo)miR-26a轉(zhuǎn)移可預(yù)防CKD誘導(dǎo)的肌肉萎縮。這些結(jié)果為使用miR-26a外泌體傳遞治療CKD并發(fā)癥提供了可能的治療策略。

七、促血管生成治療

微血管稀疏,定義為灌注微血管的丟失導(dǎo)致微血管密度的顯著降低。CKD動(dòng)物模型中骨骼肌微血管密度降低29%,是CKD患者發(fā)生嚴(yán)重器官功能障礙,特別是腎臟疾病進(jìn)展的主要致病因素[22]。脯氨酸羥化酶結(jié)構(gòu)域蛋白介導(dǎo)氧依賴的缺氧誘導(dǎo)因子1-α(HIF-1α)亞基降解,抑制這些蛋白可促進(jìn)小鼠血管生成。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)具有血管生成作用。CKD通過NO66介導(dǎo)的表觀遺傳機(jī)制抑制肌肉蛋白合成,阻斷NO66可能是對(duì)抗CKD誘導(dǎo)的異常肌肉蛋白分解代謝的策略[23]。

八、蛋白質(zhì)能量消耗(PEW)對(duì)癥治療

PEW是一種由慢性疾病引起的代謝和營養(yǎng)紊亂導(dǎo)致的病理狀態(tài)。CKD特別是終末期腎臟疾病(ESRD)的患者常出現(xiàn)肌肉萎縮、肌肉減少和惡病質(zhì),這些都是PEW的誘發(fā)因素[24]。CKD患者PEW的發(fā)生有多種機(jī)制:營養(yǎng)攝入不足、炎癥、酸中毒和內(nèi)分泌失調(diào)等,均可導(dǎo)致蛋白質(zhì)和(或)脂肪凈分解增加。

1.有氧運(yùn)動(dòng):體育活動(dòng)對(duì)CKD患者有諸多益處,大量研究表明定期鍛煉有利于促進(jìn)肌肉營養(yǎng)因子的合成與釋放,有利于骨骼肌功能的恢復(fù)和肌肉細(xì)胞的再生,可以緩解甚至逆轉(zhuǎn)肌肉萎縮。進(jìn)行性阻力訓(xùn)練可促進(jìn)骨骼肌生長(zhǎng),增加肌肉力量,并改善CKD患者的生活質(zhì)量[24]。Zhang等[25]的研究結(jié)果表明,有氧運(yùn)動(dòng)通過減輕線粒體功能障礙、調(diào)節(jié)炎癥和自噬-溶酶體系統(tǒng)來改善CKD誘導(dǎo)的肌肉萎縮。有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過減少肌肉蛋白水解與刺激肌肉蛋白合成,抑制CKD誘導(dǎo)的肌肉消耗。Wilkinson等[26]的研究結(jié)果表明CKD不僅影響肌肉數(shù)量,也影響肌肉質(zhì)量,導(dǎo)致機(jī)體靈活性下降和功能缺陷,均可通過運(yùn)動(dòng)等干預(yù)措施改善。Shen等[27]的研究結(jié)果表明運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練特別是耐力運(yùn)動(dòng)可以刺激線粒體的生物發(fā)生,提高線粒體的活性,促進(jìn)線粒體的生物合成,改善線粒體的呼吸功能,從而有助于維持肌肉細(xì)胞的穩(wěn)定性[28]。Beetham等[29]的研究結(jié)果證明高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練(HIIT)對(duì)于CKD患者是一個(gè)可行和安全的選擇,能夠有效提高其運(yùn)動(dòng)能力并促進(jìn)骨骼肌蛋白合成。

2.營養(yǎng)支持治療:飲食干預(yù)對(duì)CKD患者的健康至關(guān)重要,需要在保持瘦肌肉質(zhì)量的同時(shí)提供足夠的能量補(bǔ)充。Ⅲb～Ⅴ期CKD患者的推薦蛋白質(zhì)攝入量為每日0.6～0.8 g/kg,ESRD患者的推薦蛋白質(zhì)攝入量為每日1.2 g/kg、卡路里攝入量為每日30～35 kcal/kg[25]。

九、中醫(yī)治療

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,CKD歸屬水腫、慢腎風(fēng)、尿血、腰痛等范疇,病機(jī)主要與脾、腎、肺有關(guān)?？鄥A能夠改善小鼠骨骼肌萎縮,促進(jìn)成肌細(xì)胞分化[30]。當(dāng)歸多糖(ASP)可以通過減輕氧化應(yīng)激、抑制凋亡、調(diào)節(jié)蛋白合成和分解來改善骨骼肌萎縮[31]。毛蕊異黃酮能夠抗炎、抗氧化、抗自噬,從而改善CKD骨骼肌萎縮。四君子湯是益氣健脾的代表方劑,許燁等[32]的研究結(jié)果說明,四君子湯通過抑制骨骼肌細(xì)胞凋亡改善CKD-PEW小鼠骨骼肌萎縮。白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ(ATL-Ⅲ)是白術(shù)的主要活性成分,曾被報(bào)道具有抗氧化的作用。Wang等[33]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ通過緩解氧化應(yīng)激和自噬,增加CKD大鼠骨骼肌中p-PI3K、p-AKT和p-mTOR的蛋白水平,從而改善CKD誘導(dǎo)的骨骼肌萎縮。

十、總結(jié)

綜上所述,CKD患者特別是ESRD患者常常存在骨骼肌萎縮現(xiàn)象,造成其運(yùn)動(dòng)能力下降,且與患者死亡率和疾病進(jìn)展密切相關(guān)。補(bǔ)充氨基酸、有氧運(yùn)動(dòng)、糾正代謝性酸中毒和抗氧化應(yīng)激、限制胰島素抵抗等均可改善CKD患者骨骼肌萎縮,而MSTN抑制劑、PGC-1α靶向治療等仍需進(jìn)一步研究以確定其臨床效果,以便臨床對(duì)CKD患者骨骼肌萎縮制訂更好的治療和預(yù)防方法,為改善CKD患者預(yù)后及生存質(zhì)量奠定基礎(chǔ)。