趙晶 崔翰文 劉夢琳 王雯欣 王英慧

患者,女,34歲,因“發(fā)熱伴咳嗽4日”于2020年12月1日入院。患者于4日前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱,最高體溫39.0 ℃,伴畏寒、咳嗽,并按“感冒”自行應(yīng)用布洛芬顆粒等對癥治療,在院外靜脈滴注2日抗生素病情未見好轉(zhuǎn)(具體不詳),為求進(jìn)一步診治來我院就診。既往史無特殊。妊娠史:已婚,有1次自然分娩史,無流產(chǎn)史;本次妊娠6周,末次月經(jīng)時間2020年10月15日。體格檢查:T 38.4 ℃,P 116次/min,Bp 115/78 mmHg,結(jié)膜略蒼白,鞏膜無黃染,胸骨無明顯壓痛。雙肺呼吸音粗,雙下肺可聞及濕啰音,心臟體格檢查未見明顯異常,腹軟,肝臟肋下未觸及,脾臟腫大,肋下2 cm可觸及。入院輔助檢查:血常規(guī):WBC計數(shù)1.72×109/L,Hb 105 g/L,PLT計數(shù) 51×109/L;凝血功能:纖維蛋白原(FIB)0.93 g/L,D-二聚體9.5 mg/L,凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(APTT)結(jié)果均正常;生化功能:ALT 248.0 IU/L,AST 220.0 IU/L,白蛋白(Alb)29.5 g/L,尿素氮(BUN)2.48 mmol/L,肌酐(Cr)26.6 μmol/L,乳酸脫氫酶(LDH)869.1 IU/L,β2微球蛋白(β2-MG)2.35 mg/L,甘油三酯(TG)5.87 mmol/L,總膽紅素(TBiL)檢查結(jié)果正常;新型冠狀病毒感染(COVID-19)核酸及抗體檢測均為陰性;呼吸道病原九聯(lián)IgM抗體陰性;EB及CMV病毒DNA檢測均為陰性;痰菌涂片及培養(yǎng)均為陰性。高敏乙肝DNA定量(HBV-DNA):5.51E3 IU/ml(<2.0E1 IU/ml,括號內(nèi)為正常值范圍,以下相同);自身抗體系列均為陰性。肺部CT結(jié)果提示雙肺炎癥合并胸腔積液。入院診斷:雙肺感染。先后予亞胺培南/西斯他丁(1.0 g每次、每8 h 1次)、利奈唑胺(600 mg每次、每12 h 1次)、更昔洛韋(250 mg每次、每12 h 1次)靜脈滴注抗感染治療5天,病情未見明顯好轉(zhuǎn),并出現(xiàn)呼吸困難加重、精神萎靡。2020年12月6日進(jìn)一步完善骨髓涂片檢查結(jié)果提示骨髓象提示增生活躍,可見噬血現(xiàn)象(圖1)。鐵蛋白6 047.07 μg/L(4.00～204.00 μg/L);自然殺傷(NK)細(xì)胞活性12.96%(≥15.11%);sCD25 20 103 pg/ml(<6 400 pg/ml);NK細(xì)胞脫顆粒功能檢測3.4%(≤5.0%為脫顆粒功能缺陷),細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞脫顆粒功能檢測結(jié)果正常。彩色超聲檢查結(jié)果提示脾臟腫大,肝臟及淋巴結(jié)均未見異常。綜合以上病史及檢查結(jié)果診斷為噬血性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)[1]。經(jīng)患者家屬同意后于2020年12月10日開始應(yīng)用甲強(qiáng)龍(40 mg每日1次靜脈滴注)聯(lián)合人血免疫球蛋白(20 mg靜脈滴注d1～5)方案沖擊治療,病情逐漸緩解,間斷復(fù)查血常規(guī)、生化功能、凝血功能等指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn),期間終止妊娠,2周后復(fù)查肺部CT結(jié)果基本正常。于2020年12月18日出院并定期復(fù)查調(diào)減激素用量,隨訪至今病情平穩(wěn)。

圖1 2020年12月6日患者骨髓涂片檢查結(jié)果(瑞氏染色,×100)

討 論

HLH也稱噬血細(xì)胞綜合征(HPS),是一種少見的、由于機(jī)體分泌大量細(xì)胞因子產(chǎn)生過度炎癥反應(yīng),進(jìn)而導(dǎo)致多器官、多系統(tǒng)受累的臨床綜合征,故也稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征。主要機(jī)制可能為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞與(或)NK細(xì)胞的功能缺陷,抗原不能被及時清除,兩者可在抗原刺激下持續(xù)活化和增殖,進(jìn)一步刺激巨噬細(xì)胞活化導(dǎo)致大量的細(xì)胞因子釋放,引發(fā)相關(guān)臨床癥狀[2-3]。HLH的主要臨床特征為急性持續(xù)性發(fā)熱、血細(xì)胞減少、肝脾淋巴結(jié)腫大和多器官衰竭等表現(xiàn),是一種未被充分認(rèn)識的致命性疾病,死亡率非常高。HLH主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性,其中原發(fā)性HLH為相關(guān)基因突變所致,多見于嬰幼兒,成人罕見;繼發(fā)性HLH可由感染、腫瘤、風(fēng)濕性疾病、免疫缺陷病、藥物、妊娠等多種病因所致[2-3]。本例患者經(jīng)過系統(tǒng)檢查及回顧性分析排除感染、腫瘤、風(fēng)濕免疫病等常見病因,考慮與妊娠相關(guān)。在妊娠過程中,免疫功能可能出現(xiàn)紊亂,繼發(fā)HLH多發(fā)生于妊娠早中期[4],也可發(fā)生于圍產(chǎn)期[5]。本例患者為妊娠早期,但以“肺炎”首發(fā),即便合并WBC、RBC及PLT減少、肝功能障礙等指標(biāo)異常,按照常規(guī)思路考慮感染繼發(fā)也可出現(xiàn)以上指標(biāo)異常,故予常規(guī)抗感染等治療,但病情進(jìn)行性加重,為排查血液病行骨髓涂片檢查提示噬血現(xiàn)象,進(jìn)一步完善HLH相關(guān)檢查,結(jié)合該患者持續(xù)性發(fā)熱、WBC、RBC及PLT減少、低纖維蛋白血癥、高甘油三酯血癥、血清鐵蛋白和sCD25水平增高、NK細(xì)胞活性減低、骨髓涂片檢查結(jié)果可見噬血現(xiàn)象,伴有脾臟腫大,符合典型HLH診斷[1]。此外,該患者LDH水平增高、NK細(xì)胞脫顆粒功能檢測減低均有助于診斷,并行HLH相關(guān)免疫缺陷基因檢測未發(fā)現(xiàn)異常,綜合回顧性分析考慮妊娠相關(guān)性HLH。應(yīng)用甲強(qiáng)龍及人血免疫球蛋白后病情逐漸緩解,間斷復(fù)查血常規(guī)、生化功能、凝血功能等指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn),期間終止妊娠,2周后復(fù)查肺部CT結(jié)果提示雙肺炎癥及胸腔積液吸收,回顧性分析考慮可能為細(xì)胞因子風(fēng)暴所致非感染性肺炎。肖瑾等[6]回顧性分析102例HLH患者發(fā)現(xiàn)64例(62.75%)并發(fā)肺炎,并有38例(37.25%)合并胸腔積液。本例患者主要以肺損傷為主,結(jié)果尚未完全回報便已積極予糖皮質(zhì)激素、人血免疫球蛋白等挽救性治療。

成人HLH具有多病因、異質(zhì)性的特點,臨床治療策略主要分為兩個方面:抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴和治療潛在觸發(fā)因素[7]。目前,針對HLH治療主要參照HLH-1994或HLH-2004方案[1]。成人HLH治療根據(jù)病因及并發(fā)癥等強(qiáng)調(diào)個體化。本例患者主要以肺損傷為主,其他并發(fā)癥相對較輕,病因考慮為妊娠相關(guān)性。對于妊娠相關(guān)性HLH尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,有報道提示妊娠相關(guān)性HLH終止妊娠后即可獲得緩解[8]。另有報道未終止妊娠情況下單用激素治療獲得緩解并成功產(chǎn)下正常胎兒[9]。但本例患者逐漸出現(xiàn)呼吸困難加重及血氧下降,sCD25水平及NK細(xì)胞活性等結(jié)果尚未回報首先予甲強(qiáng)龍聯(lián)合免疫球蛋白沖擊治療后患者病情逐漸緩解,綜合評估后未加用細(xì)胞毒藥物。但病情穩(wěn)定后患者家屬要求終止妊娠,其后調(diào)減激素用量并隨訪觀察。此外,對于復(fù)發(fā)/難治HLH患者根據(jù)情況也可以考慮DEP方案、蘆可替尼等進(jìn)行治療[10]。總之,臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對HLH的認(rèn)識,及時診斷并搶先治療是降低HLH死亡率的關(guān)鍵。