馬藝萍 袁玉娟 帕麗達·玉山江 段盈霜 尼格熱·阿力木 穆葉賽·尼加提

冠心病(CHD)是世界范圍內發(fā)病率和死亡率的主要原因[1],據WHO估計,全球每年有740萬人死于CHD[2]。近年來,糖尿病患者心血管疾病的死亡或發(fā)病風險較普通人群增加了2～4倍[3]。因此,尋求新的標志物預測經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的CHD合并糖尿病患者的死亡事件至關重要。纖維蛋白原(FIB)是一種由肝臟合成的340kDa六聚體血漿糖蛋白。研究發(fā)現,FIB與急性冠狀動脈綜合征或穩(wěn)定型CHD患者的血糖代謝呈正相關[4]。然而,很少有數據可用于檢查接受PCI的CHD患者FIB與血糖代謝之間的相關性。此外,在該人群中,FIB與死亡結局事件的研究也很少,特別是在血糖代謝受損的人群中。本文將研究FIB對PCI術后CHD合并糖尿病患者死亡的預測價值。

對象與方法

1.對象:回顧性納入2012年1月～2020年12月在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院接受PCI的CHD合并糖尿病患者990例,其中男727例、女263例,年齡35～94歲,平均年齡(64.48±9.88)歲。納入標準:(1)均符合CHD的診斷標準[5-6],包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、不穩(wěn)定性心絞痛(UA)、穩(wěn)定性心絞痛(SCAD);PCI術均由經驗豐富的冠狀動脈介入治療專家進行。(2)均符合糖尿病的診斷標準(空腹血糖≥7.1 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L)或有糖尿病史且正在使用降糖藥物。排除標準:有嚴重心力衰竭、風濕性心臟病、心臟瓣膜病、先天性心臟病、肺心病和嚴重肝腎功能障礙。本研究經新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審核批準,所有患者均知情同意。

2.方法

(1)一般資料和實驗室檢查指標收集:一般資料包括患者性別、年齡、基礎疾病(CHD、糖尿病、高血壓病)病史、吸煙史及飲酒史。所有患者入院后PCI術前采集肘靜脈血,測定FIB、WBC計數、RBC計數、中性粒細胞計數(Neut)、凝血酶原時間(PT)、ALT、直接膽紅素(DBiL)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、白蛋白(Alb)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、單核細胞計數(Mono)和PLT計數。

(2)隨訪及分組:經統一培訓的人員分別于患者出院后1個月、3個月、6個月及1年通過電話對其進行隨訪,隨訪時間截至2021年12月,終點事件為患者的生物學死亡。依據終點事件繪制不良預后的受試者工作特征(ROC)曲線,計算FIB的最佳截斷值。根據最佳截斷值,將所有患者分為低FIB組(FIB<3.295,578例)和高FIB組(FIB≥3.295,412例)。

結 果

1.兩組患者一般資料和實驗室檢查指標比較:高FIB組WBC計數、Neut、PLT計數、PT、TC、LDL-C、Mono及高血壓病病史患者比例均高于低FIB組,DBil及Alb水平均低于低FIB組;兩組患者性別構成比較差異有統計學意義(P<0.05),其余指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料和實驗室檢查指標比較

2.兩組患者生存情況比較:隨訪期間共有39例患者發(fā)生死亡事件,其中高FIB組26例(6.3%),低FIB組13例(2.2%),高FIB組患者死亡發(fā)生率明顯高于低FIB組(P=0.001)。多因素Cox比例風險模型顯示,FIB是經PCI治療的CHD合并糖尿病患者死亡事件的獨立預測因子(校正前HR=1.318,95%CI1.026～1.692,P=0.031;校正后HR=1.535,95%CI1.140～2.067,P=0.005)。ROC曲線分析結果顯示,FIB的曲線下面積為0.616,表明在施行PCI術的CHD合并糖尿病患者中,FIB是死亡事件的預測因子,見圖1。Kaplan-Meier曲線分析結果顯示,兩組患者生存情況比較差異有統計學意義(P<0.05)。

圖1 FIB預測行PCI術的CHP合并糖尿病患者的ROC曲線

討 論

FIB是動脈粥樣硬化慢性炎癥過程的作用因子[7],其水平會因各種慢性炎癥狀況而升高,包括糖尿病、肥胖和動脈粥樣硬化。其還通過多種機制直接參與動脈粥樣硬化的發(fā)病機制,如誘導內皮功能障礙、刺激平滑肌細胞增殖和遷移、促進單核細胞或巨噬細胞黏附和浸潤動脈粥樣硬化病變,共同促進斑塊演變[8-9]。作為動脈粥樣硬化斑塊的重要組成部分,FIB可引起平滑肌細胞遷移、增殖及IL-6和腫瘤壞死因子-α等促炎細胞因子水平的升高。其還通過細胞間黏附分子(ICAM)-1和P-選擇素改變內皮細胞層的完整性和血管壁通透性,通過配體受體誘使WBC到血管壁,誘導PLT的積累和活化等[10]。在凝血酶的作用下,FIB轉化為纖維蛋白單體,然后交聯PLT,增加血液黏度并最終導致凝塊形成[11]。作為凝血的關鍵組成部分及炎癥的生物標志物,FIB在血栓形成和動脈粥樣硬化的病理生理過程中起著至關重要的作用[12-14]。然而,在接受PCI的CHD患者中,FIB與長期死亡率之間的關系仍不清楚,特別是在合并糖尿病的個體中。

FIB是普通人群死亡率和心血管事件的獨立危險因素。流行病學研究表明,FIB與冠狀動脈疾病患者的心血管結局事件顯著相關[4]。Karahan等[15]學者報道了FIB和Alb的比值與CHD患者的SYNTAX評分顯著相關。Xiao等[16]的研究發(fā)現FIB與Alb的比值是經PCI治療的STEMI患者的獨立預測因子。我們通過研究發(fā)現高FIB與經PCI治療的CHD合并糖尿病患者的死亡事件顯著相關。將FIB納入臨床預測模型可能會顯著提高對PCI術后CHD合并糖尿病患者死亡的預測能力。因此,FIB可能為預測CHD合并糖尿病患者的心血管事件提供了更有價值的信息。既往研究表明,糖化血紅蛋白對糖尿病患者FIB水平有積極影響[17]。糖尿病是公認的冠狀動脈疾病的危險因素,葡萄糖代謝異常在穩(wěn)定型CHD患者中很常見,且與較差的預后相關。FIB在糖尿病前期和2型糖尿病患者中合成顯著增加,尤其是在多面體RBC水平高的人群中[18]。Gargano心臟研究表明,在64.2個月的平均隨訪時間內,FIB是320例CHD合并糖尿病患者主要心血管不良結果的獨立預測因子,包括非致命性心肌梗死、中風和心血管死亡[19]。本研究結果顯示,高FIB組的死亡發(fā)生率明顯高于低FIB組。糖尿病患者內分泌長期處于代謝紊亂狀態(tài),葡萄糖代謝受損和胰島素抵抗狀態(tài)均導致氧化應激、炎癥反應、凝血激活的發(fā)生,并加速了動脈粥樣硬化的進展。我們還發(fā)現,高FIB組和低FIB組在性別、TC、LDL-C、Alb等指標之間存在顯著差異。在對這些混雜因素進行調整后,FIB仍然與經PCI治療的CHD合并糖尿病患者的死亡事件獨立相關。以上結果表明,FIB可能在增加糖尿病血管并發(fā)癥風險方面發(fā)揮了獨立作用。

綜上所述,FIB與經PCI治療的CHD合并糖尿病患者病情進展密切相關,這有助于評估患者預后,并為基礎研究提供了新思路。然而本研究存在一定的局限性:(1)為單中心觀察性隊列研究,來自一些未測量的混雜因素可能會影響研究結果。(2)需要更長的隨訪時間和更大的樣本人群來研究FIB對長期結局事件的預后價值。(3)僅招募了CHD合并糖尿病的參與者,這可能會產生一定的偏倚。