王高興，譚鑫，呂雨桐，劉睿

廣安門醫(yī)院南區(qū) 腫瘤科，北京 102600

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，全球每年新發(fā)病例達(dá)226 萬例，死亡例數(shù)達(dá)68 萬例[1]。目前乳腺癌的治療包括手術(shù)、化療及內(nèi)分泌治療等，但對(duì)于晚期乳腺癌，臨床預(yù)后較差，5 年生存率僅26%[2]。目前Her-2 陰性晚期乳腺癌患者以姑息化療為主，但傳統(tǒng)紫杉烷類和（或）蒽環(huán)類藥物治療過程中可出現(xiàn)治療耐藥，導(dǎo)致治療失敗[3]。因此，對(duì)于該類患者治療方案的選擇，是目前臨床關(guān)注的問題。白蛋白紫杉醇是以納米微粒白蛋白為載體的新型紫杉醇制劑，能夠相對(duì)靶向性將藥物經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤組織，發(fā)揮腫瘤殺傷作用，并在臨床實(shí)驗(yàn)中證實(shí)能夠顯著改善晚期乳腺癌患者的客觀緩解率和無進(jìn)展生存時(shí)間[4-5]?？盗π滥z囊是一種中藥復(fù)方制劑，由阿魏、大黃、姜黃、九香蟲、木香、丁香，訶子及冬蟲夏草共8 味藥組成，具有軟堅(jiān)散結(jié)，扶正固本等功效，可用于治療非小細(xì)胞肺癌[6]、胃癌[7]等惡性腫瘤。本研究旨在研究在Her-2 陰性晚期乳腺癌患者中應(yīng)用康力欣膠囊聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取自2020 年2 月—2022 年1 月廣安門醫(yī)院南區(qū)收治的96 例晚期乳腺癌患者為研究對(duì)象。本研究經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)通過（批件號(hào)2021-192-KY-01）。其中年齡＜45 歲者37 例，≥45 歲者59 例；絕經(jīng)前51例，絕經(jīng)后45 例；ECOG 評(píng)分：0 分49 例，1 分40 例，2 分7 例；病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌53 例，浸潤性小葉癌22 例，特殊類型浸潤癌21 例；組織學(xué)分級(jí)：1 級(jí)27 例，2 級(jí)32 例，3 級(jí)37 例；TNM分期：Ⅲ期43 例，Ⅳ期53 例；ER/PR 狀態(tài)：ER或（和）PR 陽性49 例，ER 和PR 均陰性47 例；Ki-67 陽性率：＜30%者54 例，≥30%者42 例；受累器官：?jiǎn)伟l(fā)24 例，多發(fā)72 例；內(nèi)臟轉(zhuǎn)移：有61 例，無35 例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為女性患者，TNM 分期為Ⅲ期或Ⅳ期乳腺癌；（2）乳腺癌原發(fā)灶免疫組化染色HER-2 陰性或免疫組化染色HER-2（＋），但熒光原位雜交證實(shí)HER-2（－）；（3）既往至少接受2 個(gè)解救化療方案后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展；（4）ECOG 評(píng)分≤2 分，估計(jì)生存期≥3 個(gè)月；（5）有能夠通過影像學(xué)等檢查測(cè)量的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶；（6）患者及家屬對(duì)本研究知情同意并簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往接受過白蛋白紫杉醇、康力欣膠囊治療；（2）合并嚴(yán)重肝腎心肺等臟器功能障礙；（3）血象異常，包括中性粒細(xì)胞＜1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，血紅蛋白＜90 g/L；（4）合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；（5）合并其他惡性腫瘤；

1.3 藥物

注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）由湖南科倫制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格 100 mg/支，產(chǎn)品批號(hào)20190912、20201024、20 210918；康立欣膠囊由云南名揚(yáng)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.5 g/粒，產(chǎn)品批號(hào)20191102、20200612、20210841。

1.4 分組及治療方法

采用隨機(jī)數(shù)字表法，將96 例患者分為對(duì)照組（48 例）和治療組（48 例）。對(duì)照組年齡＜45 歲者20 例，≥45 歲者28 例；月經(jīng)狀況：絕經(jīng)前25 例，絕經(jīng)后23 例；ECOG 評(píng)分：0 分23 例，1 分21 例，2 分4 例；病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌26 例，浸潤性小葉癌12 例，特殊類型浸潤癌10 例；組織學(xué)分級(jí)：1 級(jí)15 例，2 級(jí)16 例，3 級(jí)17 例；TNM 分期：Ⅲ期21 例，Ⅳ期27 例；ER/PR 狀態(tài)：ER 或（和）PR陽性22 例，ER 和PR 均陰性26 例；Ki-67 陽性率：＜30%者28 例，≥30%者20 例；受累器官：?jiǎn)伟l(fā)13 例，多發(fā)35 例；內(nèi)臟轉(zhuǎn)移：有31 例，無17例。治療組年齡：＜45 歲者17 例，≥45 歲者31例；月經(jīng)狀況：絕經(jīng)前26 例，絕經(jīng)后22 例；ECOG評(píng)分：0 分26 例，1 分19 例，2 分3 例；病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌27 例，浸潤性小葉癌10 例，特殊類型浸潤癌11 例；組織學(xué)分級(jí)：1 級(jí)12 例，2 級(jí)16 例，3 級(jí)20 例；TNM 分期：Ⅲ期22 例，Ⅳ期26例；ER/PR 狀態(tài)：ER 或（和）PR 陽性27 例，ER 和PR 均陰性21 例；Ki-67 陽性率：＜30%者26 例，≥30%者22 例；受累器官：?jiǎn)伟l(fā)11 例，多發(fā)37 例；內(nèi)臟轉(zhuǎn)移：有30 例，無18 例。兩組患者在年齡、月經(jīng)狀況、ECOG 評(píng)分、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、TNM 分期、ER/PR 狀態(tài)、Ki-67 陽性率、受累器官及是否合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

對(duì)照組靜脈滴注注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型），260 mg/m2，1 次/3 周為1 個(gè)周期，共3 個(gè)周期。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，口服康立欣膠囊，1.5 g/次，3 次/d，治療3 個(gè)周期。

1.5 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

治療過程中所有研究對(duì)象每周復(fù)查血常規(guī)、血生化及肝腎功能等檢查，每1 個(gè)月復(fù)查通過超聲、CT 或核磁共振等影像學(xué)檢查對(duì)腫瘤靶病灶進(jìn)行評(píng)估。在治療結(jié)束時(shí)參考RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估治療療效[8]。完全緩解為病灶完全消失。部分緩解為靶病灶長徑之和縮小≥30%。疾病穩(wěn)定為靶病灶長徑之和縮小＜30%或增加＜20%。疾病進(jìn)展為靶病灶長徑之和增加≥20%，或者出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移病灶。

客觀有效率（ORR）＝（完全緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)

疾病控制率（DCR）＝（完全緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù)＋疾病穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)

1.6 觀察指標(biāo)

患者疼痛程度評(píng)估采用視覺模擬評(píng)分（VAS）法[9]，根據(jù)患者主觀感覺進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分范圍0～10分，分值越高，疼痛程度越重。留取所有研究對(duì)象治療前后清晨空腹靜脈血約5 mL，3 500 r/min 分離離心15 min，分離上層血清，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清癌胚抗原（CEA）和糖類抗原153（CA153）。

1.7 隨訪

所有研究對(duì)象開始治療后每月隨訪1 次，通過門診、電話或住院隨診方式，連續(xù)隨訪時(shí)間1 年，觀察并記錄患者生存情況，不良反應(yīng)發(fā)生情況及疾病進(jìn)展情況。不良反應(yīng)主要包括白細(xì)胞下降、肝功能異常、惡心嘔吐、腹痛腹瀉等。無進(jìn)展生存期（PFS）為自隨訪開始到發(fā)生腫瘤進(jìn)展的時(shí)間或患者死亡的時(shí)間。隨訪截至2023 年2 月1 日。隨訪終點(diǎn)為出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或隨訪時(shí)間結(jié)束。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 26.0 分析數(shù)據(jù)。經(jīng)K-S 正態(tài)性檢驗(yàn)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。Kaplan-Meier 生存分析（Log-Rank 檢驗(yàn)）分析兩組無進(jìn)展生存期的差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

治療后，治療組ORR、DCR 分別為62.50%和89.58%，均明顯高于對(duì)照組的41.67%和72.92%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組VAS 評(píng)分及腫瘤標(biāo)志物比較

治療后，兩組患者VAS 評(píng)分及血清CEA 和CA153 水平較治療前均明顯降低（P＜0.05），且治療組治療后VAS 評(píng)分及血清CEA 和CA153 水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組VAS 評(píng)分和腫瘤標(biāo)志物水平比較（）Table 2 Comparison on VAS scores and tumor marker levels between two groups ()

表2 兩組VAS 評(píng)分和腫瘤標(biāo)志物水平比較（）Table 2 Comparison on VAS scores and tumor marker levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組無進(jìn)展生存期比較

本研究98 例患者中，隨訪12 個(gè)月，總體中位無進(jìn)展生存期為4.04 個(gè)月（95%CI：2.733～5.267）。治療組患者中位無進(jìn)展生存期分別為5.23 個(gè)月（95%CI：4.37～6.09），長于對(duì)照組患者2.85 個(gè)月（95%CI：2.29～3.42），兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。

圖1 兩組無進(jìn)展生存期比較Fig.1 Comparison on progression free survival between two groups

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組無化療相關(guān)死亡病例。治療組白細(xì)胞下降、肝功能異常、惡心嘔吐、腹痛腹瀉不良反應(yīng)發(fā)生率分別低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較Table 3 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，發(fā)病率有逐漸升高的趨勢(shì)[2]。乳腺癌的臨床治療包括手術(shù)治療、化療、內(nèi)分泌治療等。但部分早期乳腺癌患者術(shù)后易復(fù)發(fā)[10]，同時(shí)約10%的初診乳腺癌患者即為晚期，即使經(jīng)積極綜合治療臨床預(yù)后依然較差[11]。目前Her-2 陰性晚期乳腺癌患者經(jīng)蒽環(huán)類、傳統(tǒng)紫杉烷類藥物治療后，可出現(xiàn)治療耐藥、內(nèi)臟危象，疾病快速進(jìn)展導(dǎo)致治療失敗[12]。

紫杉醇是從紅豆杉樹皮分離提純的化療藥物，能夠使微管蛋白二聚體失去動(dòng)態(tài)平衡，防止微管解聚，抑制癌細(xì)胞有絲分裂及細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。但臨床治療中發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分患者接受過紫杉醇治療的患者存在過敏反應(yīng)及治療耐藥的問題，導(dǎo)致治療失敗[14]。白蛋白紫杉醇是納米顆粒白蛋白荷載紫杉醇。白蛋白紫杉醇能夠在較短的輸注時(shí)間（30 min）內(nèi)達(dá)到最大耐受劑量，而紫杉醇輸注時(shí)間需要3 h，并且無需藥物預(yù)防超敏反應(yīng)。此外，白蛋白紫杉醇能夠通過gp60 受體介導(dǎo)的白蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，增強(qiáng)紫杉醇在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)，也可以通過增強(qiáng)的滲透和滯留效應(yīng)，提高腫瘤組織內(nèi)部紫杉醇藥物濃度，增強(qiáng)腫瘤殺傷效應(yīng)[15]。中醫(yī)藥在改善惡性腫瘤治療療效，提高惡性腫瘤患者生存質(zhì)量方面發(fā)揮重要作用。中醫(yī)治療并非直接殺傷腫瘤細(xì)胞，消除瘤體，而是在中醫(yī)辨證理論指導(dǎo)下，調(diào)整臟腑功能，糾正氣血失衡狀態(tài)，提高惡性腫瘤患者抗腫瘤免疫能力，達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、提高生活治療及延長生存時(shí)間的目的?？盗π滥z囊具有扶正祛邪、活血化瘀，改善微循環(huán)，提高機(jī)體免疫能力，提高惡性患者生命質(zhì)量，延長生存時(shí)間[16]。

血清腫瘤標(biāo)志物等具有價(jià)格低廉、檢測(cè)方便快捷等優(yōu)點(diǎn)。CEA 是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，目前也應(yīng)用于乳腺癌的診斷級(jí)術(shù)后隨訪，是監(jiān)測(cè)化療療效及預(yù)測(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)[17]。CA153 是相對(duì)分子質(zhì)量為4×104的糖蛋白，細(xì)胞惡變時(shí)能夠脫落進(jìn)入血循環(huán)，有助于乳腺癌診斷及化療療效評(píng)價(jià)[18]。本研究中，觀察組治療后VAS 評(píng)分及血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA153 水平降低更為明顯，說明康力欣膠囊聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療方案相比于單一應(yīng)用白蛋白紫杉醇治療，能夠進(jìn)一步提高Her-2 陰性晚期乳腺癌的臨床治療效果。此外，觀察組患者ORR、DCR及無進(jìn)展生存期明顯高于對(duì)照組，提示康力欣膠囊聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療方案能夠延長患者無進(jìn)展生存期，改善患者生存預(yù)后，臨床效果明確。

本研究中，觀察組患者細(xì)胞下降、肝功能異常、惡心嘔吐、腹痛腹瀉各不良反應(yīng)的發(fā)生率低于對(duì)照組，可提示康力欣膠囊聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療可有效減少患者不良反應(yīng)，兩者聯(lián)合用藥具有較高的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用?？盗π滥z囊中的阿魏、木香等成分能夠通過清熱解毒、理氣化瘀等，促進(jìn)骨髓造血，改善血液高凝狀態(tài)，減輕白蛋白紫杉醇化療的毒性，而冬蟲夏草等成分能夠益氣養(yǎng)血、滋陰溫陽，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，提高體質(zhì)，減輕化療的毒副作用，從而降低化療不良反應(yīng)的發(fā)生率[19-20]。因此，康力欣膠囊聯(lián)合白蛋白紫杉醇能夠降低Her-2 陰性晚期乳腺癌不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，康力欣膠囊聯(lián)合白蛋白紫杉醇對(duì)Her-2 陰性晚期乳腺癌具有較好的臨床效果，能夠延長Her-2 陰性晚期乳腺癌患者無進(jìn)展生存期，降低VAS 評(píng)分及血清CEA 和CA153 腫瘤標(biāo)志物水平，降低化療不良反應(yīng)的發(fā)生率，具有較好的安全性。但本研究也存在一定的不足，本研究樣本量有限，有待今后設(shè)計(jì)多中心臨床試驗(yàn)，擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突