周游

近日，中國科學(xué)院動物研究所和北京基因組研究所團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞干細(xì)胞》上合作發(fā)表了人類抗衰老基因名錄，并篩選出最強(qiáng)效的細(xì)胞再生因子。2011年，該團(tuán)隊(duì)通過向早衰癥兒童體外細(xì)胞導(dǎo)入類似因子，首次在細(xì)胞層面逆轉(zhuǎn)衰老。這種讓細(xì)胞“返老還童”的手段被稱為對細(xì)胞的重編程。目前，這種技術(shù)已在多種動物模型中顯示出延緩器官衰老的潛力。

去年1月，美國一家生物科技公司Altos Labs正式成立，招攬了4位諾獎得主，亞馬遜公司創(chuàng)始人杰夫·貝索斯宣布向其投資近30億美元。媒體報(bào)道稱，這是生物技術(shù)領(lǐng)域有史以來最大規(guī)模一筆投資。該公司的首要使命就是通過重編程來逆轉(zhuǎn)細(xì)胞、器官乃至人體的衰老。

來自西班牙的著名發(fā)育生物學(xué)家胡安·貝爾蒙特是前述研究的共同作者之一，同時(shí)，也是 Altos Labs的科學(xué)創(chuàng)始人。他在給《中國新聞周刊》的回復(fù)中說，公司研究細(xì)節(jié)處于保密狀態(tài)，目前所有研究的主要目標(biāo)都在于減少衰老相關(guān)疾病的發(fā)生、延長高質(zhì)量生命的長度。他認(rèn)為，動物和體外人體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)都證明，對組織和器官細(xì)胞進(jìn)行重編程能使其恢復(fù)活力。從概念上講，“我們有理由相信在人類身上可以實(shí)現(xiàn)類似結(jié)果”。

帕羅奧圖位于美國加州舊金山灣區(qū)，西鄰斯坦福，是硅谷核心城市之一。這里曾孵化過谷歌、臉書、蘋果等互聯(lián)網(wǎng)巨頭。城內(nèi)的洛斯阿爾托斯山可遠(yuǎn)眺灣區(qū)勝景，俄羅斯億萬富翁尤里·米爾納的豪宅便坐落于此。

2020年10月，豪宅迎來一大批名聲顯赫的科學(xué)家參加關(guān)門會議。很少有人知道為期兩天會議的具體議題是什么，米爾納只透露，會議與延長人類壽命的生物技術(shù)有關(guān)。會議結(jié)束后，Altos Labs的成立目標(biāo)和路線被迅速敲定。2021年9月，Altos Labs完成天使輪融資。2022年1月，該公司正式成立。除了亞馬遜公司創(chuàng)始人杰夫·貝索斯，其余投資人包括米爾納和他的妻子，以及其他多位科技領(lǐng)域富豪和風(fēng)險(xiǎn)投資人。

羅伯特·尼爾森是美國風(fēng)險(xiǎn)投資公司ARCH的聯(lián)合創(chuàng)始人兼執(zhí)行合伙人。他在今年8月接受《華爾街日報(bào)》采訪時(shí)表示，他已累計(jì)向Altos Labs投資了數(shù)百萬美元。尼爾森本人非常懼怕衰老和死亡，長期嘗試各種延壽手段，例如每天服用二甲雙胍、雷帕霉素等抗衰老藥物，每半年接受一次全身核磁共振檢查等。他認(rèn)為，如果有技術(shù)能從細(xì)胞層面徹底逆轉(zhuǎn)衰老時(shí)鐘，那將是革命性的突破。

Altos Labs致力于開發(fā)延壽手段，核心技術(shù)被稱為細(xì)胞重編程，也稱為表觀遺傳重編程。公司重金招攬的頂尖科學(xué)家中，有2018年諾貝爾化學(xué)獎得主弗朗西斯·阿諾德、1975年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主大衛(wèi)·巴爾的摩，2020年諾貝爾化學(xué)獎得主詹妮弗·杜德納，以及2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主山中伸彌。

細(xì)胞如何被編程？清華大學(xué)藥學(xué)院教授王釗對《中國新聞周刊》解釋說，經(jīng)典遺傳學(xué)關(guān)注編碼DNA序列的改變，而在表觀遺傳學(xué)中，即使不改變編碼DNA，基因的形態(tài)、功能和表達(dá)也會發(fā)生可遺傳的變化。例如，有一團(tuán)蛋白纏繞在DNA的某個(gè)位置，它就成為了這一位置基因的開關(guān)，這就是表觀遺傳信息。貝爾蒙特將其形容為“軟件”，也就是DNA這種遺傳“硬件”的運(yùn)行程序。

換句話說，如果能操縱類似纏繞蛋白這些“軟件”，即使不觸碰編碼DNA本身，也能改變細(xì)胞命運(yùn)。這就像對細(xì)胞“格式化”，也即 “重編程”。將細(xì)胞中與衰老相關(guān)的表觀遺傳信息重編程，就能使細(xì)胞恢復(fù)到接近干細(xì)胞的狀態(tài)，完成細(xì)胞水平的“返老還童”。“你可以想象干細(xì)胞的分化命運(yùn)是一棵枝繁葉茂的大樹，有很多分枝，代表了它能夠分化成的細(xì)胞種類?！蓖踽撁枋龅?，“重編程則能讓處于分枝末端的細(xì)胞回到主干的位置，它就又能重新分化，等同于變年輕了?！?/p>

重編程技術(shù)在抗衰老領(lǐng)域嶄露頭角，源于日本科學(xué)家山中伸彌的重要發(fā)現(xiàn)。2006年，山中團(tuán)隊(duì)首次利用病毒載體，將4種重編程因子轉(zhuǎn)入小鼠體細(xì)胞中，得到類似于胚胎干細(xì)胞的細(xì)胞類型。鑒于此研究的開創(chuàng)性，山中伸彌與另一英國科學(xué)家分享了2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。這4種因子也被后人稱為“山中因子”。

2016年，貝爾蒙特聯(lián)合多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)借助重編程技術(shù)，成功逆轉(zhuǎn)小鼠的一些衰老癥狀，并將其中患早衰癥的小鼠壽命延長了30％，對應(yīng)人類，則相當(dāng)于平均壽命延長至108歲。貝爾蒙特對《中國新聞周刊》說，如果哺乳動物細(xì)胞的重編程可以在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)，年輕細(xì)胞會刺激整體的內(nèi)部修復(fù)機(jī)制，從而有望治療很多衰老引起的疾病。2020年12月，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院大衛(wèi)·辛克萊團(tuán)隊(duì)在《自然》發(fā)表封面文章，首次成功通過細(xì)胞重編程，逆轉(zhuǎn)了小鼠的衰老時(shí)鐘，修復(fù)了青光眼小鼠的眼部損傷，恢復(fù)其視力。

“細(xì)胞重編程的革命性在于細(xì)胞層面可逆轉(zhuǎn)衰老?！敝袊夏陮W(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會抗衰老分會原主任委員何琪楊對《中國新聞周刊》說。目前，在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)基因治療有難度，且風(fēng)險(xiǎn)很高。相比之下，重編程因子可以通過病毒感染的方式送入細(xì)胞，或用小分子藥物代替，臨床應(yīng)用更有前景。何琪楊認(rèn)為，未來需要尋找更安全和高效的重編程因子遞送方法，以及開發(fā)更多種類的因子。在此之前，該技術(shù)還不太可能應(yīng)用于人體或臨床疾病治療。在王釗看來，如果重編程因子能夠?qū)崿F(xiàn)穩(wěn)定的“編程效率”，那么相比現(xiàn)有的抗衰老藥物有明顯優(yōu)勢。

貝爾蒙特稱，直接培養(yǎng)人類胚胎用于器官移植會引發(fā)嚴(yán)重的道德問題，但若可以對單個(gè)細(xì)胞重編程，就有望在動物體內(nèi)培育出人類器官。這對于需要器官或組織移植的患者而言有重要意義。目前，Altos Labs專注于腎臟、肝臟、大腦和皮膚細(xì)胞的重編程與再生，而貝爾蒙特認(rèn)為這一工作將很快擴(kuò)展到幾乎所有類型的細(xì)胞。

2021年，《科學(xué)》雜志公布了新版全球最具挑戰(zhàn)的125個(gè)科學(xué)問題，在醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)領(lǐng)域，包括“人體組織或器官可以完全再生嗎？”“我們可以阻止自己衰老嗎？”今年10月，中國科協(xié)發(fā)布了2023重大科學(xué)問題，其中10個(gè)前沿科學(xué)問題就包括“生殖衰老的觸發(fā)及其延遲機(jī)制”。

應(yīng)對老齡化和衰老干預(yù)一直是人類面臨的重要科學(xué)議題。今年5月，聯(lián)合國發(fā)布了修訂版的《世界人口展望》報(bào)告。報(bào)告顯示，全球的平均預(yù)期壽命持續(xù)增加。2019年，全球平均預(yù)期壽命為72.8歲，2050年將達(dá)到77.2歲。然而，持續(xù)增加的預(yù)期壽命與下降的生育率疊加，將加劇人口老齡化。65歲以上人口占總?cè)丝诒壤?022年為10％，到2050年將升至16％。

抗衰老領(lǐng)域在歐美尤其風(fēng)靡。除了Altos Labs外，英國生物技術(shù)公司Genflow Biosciences正在研發(fā)用于基因療法的靜脈注射藥物，美國另一生物技術(shù)公司Life Biosciences在開發(fā)和完善基于重編程的治療平臺。谷歌創(chuàng)始人拉里·佩奇于2013年投資7億美元建立了Calico公司，該公司去年也宣布開始專注于重編程技術(shù)。

佩奇并不是唯一入局抗衰老圈的“大佬”。臉書創(chuàng)始人馬克·扎克伯格2016年成立BioHub生物技術(shù)研究所，希望繪制人類細(xì)胞圖譜，尋找長生藥物。硅谷“ChatGPT之父”山姆·阿爾特曼2022年投資1.8億美元，助力生物科技公司Retro Biosciences研發(fā)延壽療法。他今年37歲，不僅苛刻管理飲食和鍛煉，還定期服用抗衰老藥物。

最“瘋狂”的可能要屬45歲的美國企業(yè)家布萊恩·約翰遜，他每年花200萬美元保養(yǎng)身體，五點(diǎn)起床鍛煉、全素飲食控制卡路里、全方位監(jiān)測七十多種身體器官，甚至在今年4月嘗試輸入自己17歲兒子的血漿，以求“重返18歲”。王釗稱，“換血減齡”開展過小鼠實(shí)驗(yàn)，雖然輸送年輕小鼠的血液給年老小鼠具有一定抗衰老作用，但缺乏大規(guī)模試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這種方式在人類身上效用未知。今年7月，約翰遜公開表示，換血沒有帶來任何可觀的好處，因此他已停止了這項(xiàng)“療法”。

至于富豪們每日服用的抗衰老藥物，何琪楊希望人們謹(jǐn)慎對待。以二甲雙胍為例，它目前是治療二型糖尿病的一線用藥，有一定的抗衰老作用。但臨床治療和藥物用于保健不同，過量二甲雙胍還可能引發(fā)副作用，例如會導(dǎo)致維生素B12缺乏，以及對于腎臟具有潛在毒性。僅靠服用藥物也很難達(dá)到理想的抗衰老效果。

資本驅(qū)動下，抗衰老市場熱潮不退。艾媒咨詢2022年數(shù)據(jù)顯示，全球抗衰老市場規(guī)模從2015年的1395億美元增長至2021年的2160億美元。2021年，全球抗衰老市場規(guī)模同比增長率高達(dá)11.1％。到2030年，全球抗衰老市場的行業(yè)市值將超過4000億美元。

王釗認(rèn)為，既然細(xì)胞重編程有望縮短某些衰老相關(guān)疾病的病程，那么此類技術(shù)在未來一定會有市場。如果該技術(shù)對某些疾病的治療效果超過藥物和手術(shù)等常規(guī)療法，這一市場將無法估量。但“逆轉(zhuǎn)衰老”的說法有些激進(jìn)，目前看來，把一個(gè)60歲的自己重編程到55歲，或者把不那么健康的狀態(tài)返還到一個(gè)更健康的狀態(tài)，可能不是童話，但追求重返30歲、20歲為時(shí)尚早。

何琪楊認(rèn)為，目前，重編程技術(shù)還面臨兩個(gè)比較難啃的骨頭——神經(jīng)系統(tǒng)和心臟。二者都是出生后就高度分化的系統(tǒng)，本身細(xì)胞再生能力很弱，重編程效果很可能不理想。此外，在胚胎期，心臟跳動需要所有心肌細(xì)胞協(xié)同一致，如果只重編程部分受損細(xì)胞，新生成的心肌組織和原來健康的部分可能不協(xié)同，這會對心臟跳動造成潛在影響。《細(xì)胞干細(xì)胞》雜志10月27日發(fā)表論文，展示了小鼠多種組織器官損傷后的再生修復(fù)成果。研究發(fā)現(xiàn)，肝臟、骨骼肌、皮膚等小鼠組織器官都展現(xiàn)出明顯的再生能力，但心肌的再生能力很弱。

將細(xì)胞變?yōu)槟贻p干細(xì)胞也不一定是好事。貝爾蒙特在2016年的研究中就遇到了細(xì)胞身份“丟失”的問題，因?yàn)橹鼐幊痰玫降母杉?xì)胞是未分化細(xì)胞，其重啟的分化之路很難確定。例如皮膚細(xì)胞在重編程成為干細(xì)胞后，不一定能變回皮膚細(xì)胞。有些扎堆生長的干細(xì)胞最后甚至演變成了腫瘤，危害小鼠健康。王釗強(qiáng)調(diào)，該技術(shù)還遠(yuǎn)沒有能達(dá)到實(shí)用階段。障礙并不一定在于重編程技術(shù)本身，而在于細(xì)胞重編程后的重新發(fā)育與成長。

“控制細(xì)胞回到大樹的哪一級分杈上，是一個(gè)還未解決的定量問題?！蓖踽撜f。目前動物實(shí)驗(yàn)也多是在驗(yàn)證技術(shù)的可行性，未來該技術(shù)首先要在某些遺傳疾病治療上尋求臨床突破。而整體水平的“返老還童”式的重編程抗衰老，還需更多時(shí)間。

王釗翻譯出版了國內(nèi)第一部《衰老生物學(xué)》教材，也是國內(nèi)首開衰老生物學(xué)本科課程的學(xué)者。他時(shí)常強(qiáng)調(diào)，細(xì)胞衰老雖然與整體衰老相關(guān)，但二者不能等同。人體各組織器官的衰老速率不一樣，而且因人而異。就像一臺車某個(gè)零件老化了，并不代表車不能開了。

何琪楊指出，整體衰老和細(xì)胞衰老有區(qū)別。整體衰老在細(xì)胞水平有相應(yīng)的體現(xiàn)。前者對人體不利，但細(xì)胞衰老遵循生物學(xué)機(jī)制，本身有利有弊。當(dāng)人受傷時(shí)，某些細(xì)胞通過自身衰老來促進(jìn)傷口愈合。臨床上，細(xì)胞衰老有助于提高抗腫瘤藥物的藥效，對免疫治療有利，這都是好的一面。不好的一面是，細(xì)胞衰老會引起整體水平的慢性炎癥。炎癥是人體的自我應(yīng)激保護(hù)機(jī)制，本身無害，但長期的炎癥反應(yīng)會持續(xù)損傷機(jī)體的正常細(xì)胞，導(dǎo)致膠原蛋白流失、組織結(jié)構(gòu)受損，因而在宏觀上引發(fā)衰老相關(guān)疾病。

今年1月，《細(xì)胞》雜志發(fā)表文章，概括了衰老驅(qū)動因素的三大特征：隨年齡增加發(fā)生變化、增強(qiáng)該特征能加速衰老、通過治療干預(yù)有延緩甚至逆轉(zhuǎn)衰老的可能。目前，學(xué)術(shù)界認(rèn)為，衰老是隨時(shí)間推移，生物體功能逐漸下降、身體結(jié)構(gòu)逐漸受損的生物學(xué)過程，體現(xiàn)了生命的有限性與定向性。

“衰老本身不是疾病，‘治療衰老’是完全錯(cuò)誤的?！焙午鳁顝?qiáng)調(diào)。王釗則認(rèn)為，衰老可以被稱為一種限定性的疾病。就動物而言，衰老是成熟期后隨年齡增長而發(fā)生的機(jī)體正常形態(tài)和功能的退行性改變。2018年，世界衛(wèi)生組織在《國際疾病分類》中將衰老確定為一種可以治療的疾病，但這一定義遭到了學(xué)界尤其是部分臨床專家的反對。王釗分析說，將衰老認(rèn)定為疾病后會有很多現(xiàn)實(shí)問題，例如抗衰老藥物的生產(chǎn)和審批、衰老治療的醫(yī)保報(bào)銷等。目前，衰老在醫(yī)學(xué)界和社會上，依然不作為疾病來處理。

《細(xì)胞》雜志在前述文章中還總結(jié)了衰老的12個(gè)特征，包括表觀遺傳改變、基因組穩(wěn)定性喪失、干細(xì)胞耗竭、慢性炎癥等。這些特征相互聯(lián)系和影響，共同決定了人體組織器官特征、內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性、對壓力的響應(yīng)能力，進(jìn)而從整體上決定了人體的健康水平。

因此，細(xì)胞水平的表觀遺傳特征可以成為指示整體衰老的一種標(biāo)志。2020年，貝爾蒙特聯(lián)合中國研究團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志子刊發(fā)表文章，提出表觀遺傳信息相比實(shí)際年齡，能更準(zhǔn)確地反映人的身體狀況，因?yàn)樗w現(xiàn)了生活方式以及周遭環(huán)境對人的影響。何琪楊表示，抗衰老技術(shù)由多種技術(shù)組成。因干細(xì)胞耗竭引起的衰老僅是一個(gè)方面，對逆轉(zhuǎn)整體衰老來說，重編程只是技術(shù)突破之一。加上衰老生物學(xué)領(lǐng)域尚未達(dá)成對衰老生物本質(zhì)的一致認(rèn)知，因此“抗衰老”這一概念目前多由“衰老干預(yù)”或“長壽干預(yù)”代替。

今年8月，《細(xì)胞》雜志提出了最新的衰老科學(xué)框架，文章題目使用了“長壽干預(yù)”而非“抗衰老”。文章稱，過去40年間，醫(yī)學(xué)發(fā)生了多方面的進(jìn)步性轉(zhuǎn)變，臨床已經(jīng)從“疾病照料”，即關(guān)注人們患病后的治療，轉(zhuǎn)變?yōu)?“健康照料”，即在疾病發(fā)生前找到并抑制引起疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。學(xué)界目前倡導(dǎo)實(shí)現(xiàn)長壽干預(yù)，臨床上也推行長壽醫(yī)學(xué)，并著力發(fā)展一套臨床標(biāo)準(zhǔn)。

王釗表示，在人類進(jìn)化的數(shù)百萬年中，平均都是在壯年或更早就撒手人寰，僅僅在最近兩三百年才有了衰老的概念。中國的人均期望壽命在最近70年里就翻了一番，從1949年的35歲到2019年的77歲。然而，人類的最長壽命自有據(jù)可查以來并沒有明顯變化，一直保持在120歲左右。因此，進(jìn)行衰老干預(yù)的最終目的不是要“活得長”，而是“健康地活得長”。

何琪楊稱，衰老或長壽干預(yù)的目標(biāo)是延長自理生活的時(shí)間，延長健康壽命。包括重編程在內(nèi)的各種干預(yù)措施在實(shí)際應(yīng)用時(shí)也需遵循個(gè)體差異，制定完善的干預(yù)計(jì)劃。這也是人類積極應(yīng)對人口老齡化的必經(jīng)之路。“即使未來我們能通過某種藥物或技術(shù)讓身心整體回到20歲或者30歲，我也不認(rèn)為人生進(jìn)程就可以完全重復(fù)再來一遍?！蓖踽撜f。