茍文梟 劉亞龍 杜定學(xué) 賈 維 李 晨 張 輝

1.成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院放射科 (四川 成都 611130)

2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 (重慶 沙坪壩 400038)

直腸癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，在我國惡性腫瘤的發(fā)病率中居第3位，死亡率居第5位，嚴(yán)重危害公共健康[1]。伴隨現(xiàn)在醫(yī)療診療水平提高，中國直腸癌患者發(fā)病率升高及老齡化趨勢明顯[2]。根據(jù)直腸癌診療指南，及時有效的分級分期精準(zhǔn)治療可明顯改善預(yù)后[3]。在直腸癌診斷方面，早期直腸癌多采用腸鏡檢查并行內(nèi)鏡微創(chuàng)治療。但多數(shù)直腸癌患者病程長，診斷多為晚期，內(nèi)鏡診療效果有限，多采用外科手術(shù)治療[4-5]。目前術(shù)前對腫瘤進(jìn)展過程診斷手段有限，腫瘤分期多依賴術(shù)后病理診斷。隨著磁共振(MR)技術(shù)及設(shè)備的普及，尤其是動態(tài)對比增強MR 成像(DCE-MRI)及彌散加權(quán)成像(DWI)實現(xiàn)了微觀功能成像功能，已替代CT診斷，成為近年來影像組學(xué)研究的熱點[6]。影像組學(xué)是繼“分子影像學(xué)”和“放射基因組學(xué)”基礎(chǔ)上又一新的醫(yī)學(xué)影像大數(shù)據(jù)定量分析預(yù)測的有效方法[7-8]。影像組學(xué)方法為腫瘤學(xué)的診斷及治療預(yù)后決策支持提供臨床預(yù)測支持，通過腫瘤檢測、診斷、表型亞型分析、治療反應(yīng)評估和預(yù)后分析為患者提供更優(yōu)、更精準(zhǔn)化的醫(yī)療[9]。

現(xiàn)有的直腸癌術(shù)前分期上影像組學(xué)臨床預(yù)測模型研究不多，其主要算法依靠CT影像形態(tài)學(xué)的方法識別預(yù)測直腸癌[10]，對直腸癌的早期進(jìn)展區(qū)分預(yù)測有限。核磁共振檢查對于直腸癌診斷明確，目前核磁影像組學(xué)預(yù)測模型臨床應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大[11]。在本研究中，基于術(shù)前核磁共振影像組學(xué)分析，旨在建立一個直腸癌病理T分期及腫瘤組織有無微血管轉(zhuǎn)移進(jìn)展綜合預(yù)測模型，為直腸癌臨床診療評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究采用回顧性隊列研究方法，收集采集2020至2023年期間在成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院就診的直腸癌患者磁共振平掃圖像。研究通過成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者術(shù)前均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者在術(shù)前接受磁共振檢查；患者均手術(shù)病理證實為直腸癌，并有完整的術(shù)后病理分期資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：圖像質(zhì)量差導(dǎo)致無法準(zhǔn)確分割特征分析的患者；術(shù)前接受過放化療的患者；伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者；臨床資料不完整，不能滿足建模要求。

1.2 研究方法病人術(shù)前行核磁檢查，臨床及影像數(shù)據(jù)由兩名研究者獨立收集校對。將磁共振平掃圖像(T2WI及DWI影像)導(dǎo)入ITKSNAP(V3.8.0)處理平臺，由一位放射科醫(yī)師在對病灶勾畫感興趣區(qū)域(region of Interest，ROI)，由另一位高年資醫(yī)師檢查核對結(jié)果。由后處理平臺提取感興趣區(qū)的強度特征、形態(tài)特征、紋理特征及小波特征。初步勾畫分析完畢后將DICOM圖像和ROI輸出，進(jìn)行影像組學(xué)特征提取和分析從VOI中自動提取組學(xué)特征被分為四組：(1)灰度柱狀圖特征；(2)形狀特征；(3)灰度共現(xiàn)矩陣(GLCM)特征；(4)灰度運行長度矩陣(GLRLM)特征。計算利用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)進(jìn)行初步篩選后納入放射組學(xué)特征進(jìn)行后續(xù)建模。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)在建模前收集評估患者的基線資料包括年齡、性別、高血壓史、糖尿病、吸煙史、飲酒史和家族史[12]。2.病理診斷資料包括直腸癌病理診斷、TNM分期尤其是T分期及有無進(jìn)展及組織有無微血管浸潤等[13]。

1.4 預(yù)測模型建立機(jī)器學(xué)習(xí)算法通過通過Python(版本3.7.1)中的科學(xué)kit-學(xué)習(xí)庫(版本0.19.2)完成。采用10倍交叉驗證和外部測試集驗證來驗證模型的可靠性[14]。將所有樣本按7：3的比例隨機(jī)劃分為訓(xùn)練集和驗證集。模型的建立和優(yōu)化工作分為三個逐步階段。在初始階段，建立了具有所有特征的分類模型[15]。采用10倍交叉驗證的評估標(biāo)準(zhǔn)作為優(yōu)化超參數(shù)的評分，即樹的數(shù)量(n_estimators)、尋找最佳分割時考慮的特征數(shù)量(max_features)、樹的最大深度(max_depth)和類的權(quán)重(class_wive)。根據(jù)優(yōu)化后的模型，計算了所有特征的重要性排序。在第二階段，根據(jù)特征的排序，逐個添加用于建模的特征，并計算出這些模型的10倍交叉驗證的評價標(biāo)準(zhǔn)[10,16]。為了降低模型過擬合的風(fēng)險，提高泛化能力，期望建立一個具有較少特征的合格模型。為了評估模型的預(yù)測可靠性，我們分別對模型預(yù)測區(qū)分度和準(zhǔn)確度進(jìn)行檢驗，區(qū)分度包括敏感性(Sens)、特異性(Spec)和受試者工作特征曲線下面積(AUC)，準(zhǔn)確度通過模型校準(zhǔn)曲線、臨床決策曲線及臨床影響曲線計算檢驗。模型整體預(yù)測性能采用Brier值評估。驗證組使用建模組預(yù)測因子預(yù)測概率和實際概率繪制決策和臨床影響曲線檢驗?zāi)Ｐ皖A(yù)測準(zhǔn)確度，檢查模型的獨立預(yù)測性能和臨床實用性。采用ROC曲線和AUC值檢驗?zāi)Ｐ皖A(yù)測區(qū)分度[17]。

1.5 亞組分析模型初步構(gòu)建后，依據(jù)腫瘤組織病理學(xué)檢查結(jié)果中有無微血管浸潤設(shè)置檢驗亞組，進(jìn)一步評估該模型對于腫瘤微血管浸潤轉(zhuǎn)移進(jìn)展有無預(yù)測度[18]。

2 結(jié)果

2.1 患者特征患者基線資料見表1，依據(jù)直腸癌術(shù)后病理T分為進(jìn)展組(T3、T4期)及對照組(T1、T2期)。研究共納入120例病人，診斷為進(jìn)展期進(jìn)展組75例、非進(jìn)展組45例(圖1)。兩組病人在性別、高血壓、糖尿病、高蛋白飲食、飲酒史和慢性病史方面無差異。然而，手術(shù)前有年齡、家族史和吸煙史的患者癌癥發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 流程圖

表1 患者基線資料分析

2.2 建模變量篩選經(jīng)過核磁圖片識別分割與特征提取后，對納入的所有影響特征270個變量進(jìn)行篩選，建模前排除共線性，先采用LASSO回歸篩選。獲取最小的特征集，依次計算每個變量的相關(guān)性并排序；最終確定了30個變量(圖2)，納入隨機(jī)森林模型構(gòu)建。

圖2 LASSO回歸變量篩選結(jié)果

2.3 隨機(jī)森林建模及評估通過隨機(jī)森林算法建模，最終選擇了6個排名最高的特征(表2)，包括盆腔側(cè)壁受累，腫瘤表面最大徑、T2WI 邊緣結(jié)節(jié)征、T2WI邊緣毛刺征、s高灰度區(qū)域分布程度、表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)值，建立具有顯著預(yù)測能力的模型，并對模型參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化。納入預(yù)測因子對模型的預(yù)測效能進(jìn)行評估。預(yù)測區(qū)分度方面，隨機(jī)森林模型ROC曲線的AUC為0.874(95%CI，0.837-0.905)特異度為79.26%，敏感度為81.89%，Hosmer-Lemeshow檢驗P=0.451(圖3)。預(yù)測準(zhǔn)確度檢驗通過校準(zhǔn)曲線(圖4)，模型整體Brier值為0.104，顯示模型預(yù)測準(zhǔn)確度良好。模型臨床應(yīng)用性，采用臨床決策曲線(圖5)和臨床影響曲線(圖6)。驗證組顯示模型ROC曲線的AUC為0.859(95%CI，0.819-0.892)特異度為77.50%，敏感度為83.50%(圖7)，Hosmer-Lemeshow檢驗P=0.271，驗證組預(yù)測Brier值為0.098顯示模型具有良好的臨床應(yīng)用性。

圖3 模型預(yù)測區(qū)分度ROC曲線；圖4 模型預(yù)測準(zhǔn)度calibratiion曲線；圖5 模型預(yù)測準(zhǔn)度DCA曲線；圖6 模型預(yù)測準(zhǔn)度CIC曲線；圖7 模型預(yù)測區(qū)分度ROC曲線；

表2 隨機(jī)森林訓(xùn)練集特征篩選結(jié)果

2.4 亞組分析依據(jù)腫瘤組織病理學(xué)有無微血管浸潤設(shè)置亞組，將進(jìn)展組中的亞組患者納入，按照有無微血管浸潤進(jìn)行預(yù)測分析，模型結(jié)果顯示預(yù)測性能良好，AUC為0.876(95%CI 0.831-0.916)，特異度為81.30%，敏感度為82.64%，顯示模型具有良好的臨床區(qū)分度。

3 討論

結(jié)直腸癌人類第三大常見癌癥及消化系統(tǒng)常見腫瘤，約1/3發(fā)生在直腸。直腸癌的發(fā)病率、死亡率與其治療方式和術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[19]。近年來，精準(zhǔn)的術(shù)前腫瘤分期有助于臨床醫(yī)師制定更為合適的治療方案，提高TME和NCRT的廣泛應(yīng)用[20]。目前直腸癌術(shù)前分期最常用于的影像學(xué)檢查是磁共振平掃與增強掃描。相較于CT檢查，MRI在軟組織圖像分辨上更有優(yōu)勢，不易受病灶周圍環(huán)境影響，在區(qū)分腫瘤、直腸周圍脂肪及其他器官中效果顯著[12,21]。另一方面中，MRI直觀的優(yōu)勢在于，軟組織的分辨率更高，例如直腸周圍組織受到侵犯，早期內(nèi)各組織間密度相近，但利用MRI掃描序列，比如組織的T1、T2值、質(zhì)子密度等參數(shù)，可精準(zhǔn)的鑒別直腸周圍脂肪間隙內(nèi)的異常信號[4,22]。

隨著人工智能學(xué)科的發(fā)展，運用多組學(xué)機(jī)器學(xué)習(xí)算法診斷疾病是未來方向，影像組學(xué)是指運用影像專業(yè)軟件，將CT、MRI、B超等影像資料中所包含的疾病相關(guān)影像特征經(jīng)過分割提取，再通過高通量分析，將細(xì)微圖像信息轉(zhuǎn)化為可挖掘計算的的數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)，篩選出有價值的目標(biāo)數(shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)計計算分析并建立數(shù)學(xué)模型，將預(yù)測結(jié)果應(yīng)用于臨床決策[23-24]。本研究模型基于常規(guī)術(shù)前MRI檢查結(jié)果，采用影像組學(xué)方法分析，對直腸癌病理分期術(shù)前預(yù)測進(jìn)展有一定預(yù)測價值，可以用于術(shù)前指導(dǎo)制定手術(shù)方案及術(shù)后治療，亞組分析表明模型對于直腸癌微血管浸潤進(jìn)展也具有預(yù)測性。同時基于術(shù)前常規(guī)生化及影像檢驗檢查構(gòu)建腫瘤進(jìn)展預(yù)測診斷及預(yù)后預(yù)測模型也是未來的深入研究方向[25]。

本研究中隨機(jī)森林建模結(jié)果顯示結(jié)節(jié)腫瘤矢狀位最大徑、盆腔側(cè)壁受累征、T2WI邊緣結(jié)節(jié)征、T2WI邊緣毛刺征、s高灰度區(qū)域分布程度、表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)值是直腸癌分期進(jìn)展的獨立危險因素。模型ROC曲線下面積AUC為0.874(95%CI，0.837-0.905)。校準(zhǔn)曲線及臨床決策和臨床影響曲線表明該模型具有良好的預(yù)測準(zhǔn)確性，具有預(yù)測鑒別診斷價值。

對于危險因素分析，本模型研究中矢狀位最大徑即實性成分直徑大小的評估價值最高。直腸癌實性組織結(jié)節(jié)成分的主要病理改變?yōu)椋耗[瘤組織增生及周圍纖維炎性增生和炎性細(xì)胞浸潤；周邊毛刺征樣變的主要反應(yīng)為微血管浸潤和炎癥反應(yīng)。理論上講腫瘤組織直徑越大說明腫瘤生長越活躍明顯[26]。本研究結(jié)果顯示位于矢狀位最大徑是評估直腸癌的最佳指標(biāo)，結(jié)節(jié)更傾向于浸潤進(jìn)展，應(yīng)該及時進(jìn)行手術(shù)治療[17-27]。

此外，一些研究表明晚期直腸癌伴有T2WI邊緣結(jié)節(jié)征、T2WI邊緣毛刺征等現(xiàn)象明顯多于早期直腸癌。本研究中T2WI邊緣結(jié)節(jié)征、T2WI邊緣毛刺征在影像組學(xué)中預(yù)測分期具有統(tǒng)計學(xué)意義，能準(zhǔn)確反映腫瘤分期。

s高灰度區(qū)域分布程度、表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)值可用于直腸癌初步篩查及早期診斷；s高灰度區(qū)域分布程度是核磁影像中測量較高灰度值的分布，表示較高的灰度值占圖像中的比例更大，是腫瘤診斷的重要指標(biāo)[6,28]。隨著腫瘤演進(jìn)及生長，ADC值逐漸減小，提示腫瘤浸潤腸壁深度的生長增加，正常腸管結(jié)構(gòu)被腫瘤組織破壞替代，細(xì)胞間隙變小，水分子活動擴(kuò)散范圍減小，導(dǎo)致ADC值相應(yīng)減小[18]。

盆腔側(cè)壁受累征直腸癌生長轉(zhuǎn)移的重要征像，與腫瘤腸外轉(zhuǎn)移狀況相一致，相比病理檢查更能夠早期反應(yīng)腫瘤進(jìn)展性[15,27]。因此，術(shù)前結(jié)合和磁檢查可提高全面診斷的準(zhǔn)確性。采用核磁共振診斷檢查方便，無創(chuàng)、收益高，但對于影像組學(xué)機(jī)制及及治療應(yīng)用尚需進(jìn)一步研究[4,29-30]。本模型結(jié)合上述影像組學(xué)特征可應(yīng)用于對進(jìn)展性直腸癌的診斷和評估流程，可將本模型統(tǒng)計轉(zhuǎn)化為單獨病例診斷的概率估計。

本研究尚存在不足之處：(1)本研究為單中心回顧性研究，缺少外部驗證；(2)建模僅納入直腸癌患者，存在選擇偏倚；需要進(jìn)一步RCT檢驗。

綜上所述，本研究基于單中心回顧隊列影像組學(xué)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)算法建模分析，結(jié)果表明腫瘤矢狀位最大徑、盆腔側(cè)壁受累征、T2WI 邊緣結(jié)節(jié)征、T2WI邊緣毛刺征、s高灰度區(qū)域分布程度、表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)值是直腸癌病理T分期進(jìn)展的危險因素，對于直腸癌微血管浸潤診斷也有一定價值，可對臨床直腸癌診療提供參考。