趙德雷 謝宗玉

1.蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生院 (安徽 蚌埠 233030)

2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放射科 (安徽 蚌埠 23300)

胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)是高死亡率的惡性腫瘤，且發(fā)病率逐年升高[1]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PDAC 重要的預(yù)后影響因素[2]，研究表明即使PDAC的原發(fā)灶較小，病人也多伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率較高[3-4]。對(duì)于可手術(shù)切除或放療治療的病人，盲目擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍或增大放療區(qū)域，不僅增加病人的痛苦，對(duì)于病人預(yù)后也無明顯助益。因此，術(shù)前精準(zhǔn)PDAC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有助于臨床治療，改善病人預(yù)后。

增強(qiáng)CT是PDAC術(shù)前常規(guī)檢查，但研究表明傳統(tǒng)CT影像無法有效區(qū)分炎癥性及轉(zhuǎn)移性導(dǎo)致的腫大淋巴結(jié)，準(zhǔn)確率難以令人滿意[5]。內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)(EUSFNA)是檢測PDAC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感方法[6]，但屬于有創(chuàng)性操作，且胰腺深居腹膜后，穿刺操作困難，取樣數(shù)目也十分有限，可能導(dǎo)致假陰性，同時(shí)存在并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床應(yīng)用受到限制。

影像組學(xué)是一項(xiàng)成熟的研究方法，在胃腸道腫瘤的術(shù)前診斷、預(yù)后評(píng)估等方面展現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢，達(dá)到預(yù)期的準(zhǔn)確率[7-9]。因此，本研究旨在探討基于增強(qiáng)CT影像組學(xué)列線圖在術(shù)前預(yù)測胰腺導(dǎo)管腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2020年1月至2022年1月經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為PDAC的130例病人的臨床及影像學(xué)資料，男80例，女50例，年齡42～86歲，平均年齡(65.56±10.36歲)。按7：3的比例隨機(jī)將病人分為訓(xùn)練集91例(其中LNM陽性49例)與驗(yàn)證集39例(其中LNM陽性21例)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床及影像學(xué)資料完整；術(shù)前2周內(nèi)行全腹部增強(qiáng)CT檢查；術(shù)前未進(jìn)行放/化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床/影像資料不完整；增強(qiáng)CT圖像質(zhì)量不能滿足診斷需求。

1.2 檢查方法采用美國GE Revolution 256排CT進(jìn)行掃描，掃描參數(shù):管電壓120kV，管電流250mA，層厚及層間距均為5mm，螺距1.5mm。病人取仰臥位，掃描范圍膈頂至恥骨聯(lián)合上緣。使用高壓注射器，經(jīng)肘靜脈注入對(duì)比劑碘克沙醇(350mg/mL)，流率3.0mL/s，劑量1.5mg/kg，分別于注射后30s、70s行動(dòng)、靜脈期掃描。

1.3 臨床資料收集整理病人的臨床資料，主要包括年齡、性別、病灶位置、術(shù)前腫瘤標(biāo)記物(包括CA19-9、CEA)及主要CT征象(包括病灶長徑、實(shí)質(zhì)萎縮、胰管擴(kuò)張、血管受侵及CT淋巴結(jié))。由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科主治醫(yī)師在未知病理結(jié)果的前提下獨(dú)立完成腫瘤CT征象評(píng)估，當(dāng)存在爭議時(shí)，經(jīng)討論后達(dá)成一致意見。

1.4 組學(xué)分析將病人增強(qiáng)CT靜脈期圖像上傳至醫(yī)準(zhǔn)-達(dá)爾文科研平臺(tái)，選取病灶最大橫斷層面，沿病灶邊界手動(dòng)勾畫感興趣區(qū)(ROI)來提取組學(xué)特征(圖1)。采用方差法、最大相關(guān)和最小冗余算法(mRMR)、最小絕對(duì)值收斂和選擇算子(LASSO)算法對(duì)提取的組學(xué)特征進(jìn)行降維，篩選出最優(yōu)組學(xué)特征。

圖1 增強(qiáng)CT靜脈期圖像上手動(dòng)勾畫病灶ROI示意圖

1.5 模型構(gòu)建采用卡方檢驗(yàn)及二元Logistic回歸分析確定臨床資料中與PDAC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)的獨(dú)立預(yù)測因素用來構(gòu)建臨床模型。篩選出最優(yōu)組學(xué)特征用來構(gòu)建組學(xué)模型并計(jì)算模型的影像組學(xué)評(píng)分(Radscore)。將臨床獨(dú)立預(yù)測因素與Radscore聯(lián)合用來構(gòu)建聯(lián)合模型及其列線圖。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 28.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用R軟件(3.6.0版本)繪制列線圖、校準(zhǔn)曲線。2組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。將2組間比較P＜0.05的臨床資料納入二元Logitic回歸分析，確定臨床資料中與PDAC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)的獨(dú)立預(yù)測因素。采用受試者操作特征(ROC)曲線評(píng)價(jià)各模型的預(yù)測效能，計(jì)算AUC值、準(zhǔn)確率、敏感度及特異度。采用校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)聯(lián)合模型的擬合優(yōu)度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床模型的構(gòu)建在訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中，2組間的CA19-9、實(shí)質(zhì)萎縮、CT淋巴結(jié)比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)，2組間的性別、年齡、CEA、病灶位置、病灶長徑、胰管擴(kuò)張、血管侵犯比較差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)(表1)。將P＜0.05的臨床資料納入二元Logitic回歸分析結(jié)果顯示，CA19-9、實(shí)質(zhì)萎縮、CT淋巴結(jié)是PDAC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因素(均P＜0.05)，用來構(gòu)建臨床模型。在訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中，ROC曲線顯示臨床模型的AUC值分別為0.852(95%CI：0.771～0.933)、0.832(95%CI：0.700～0.964)，準(zhǔn)確率分別為0.790,、0.764，敏感度分別為0.855、0.810，特異度分別為0.810、0.767。

表1 訓(xùn)練集及驗(yàn)證集2組病人的臨床資料比較

2.2 組學(xué)模型的構(gòu)建從病人增強(qiáng)CT靜脈期圖像共提取939個(gè)組學(xué)特征，篩選出7個(gè)最優(yōu)組學(xué)特征(圖2)用來構(gòu)建組學(xué)模型并計(jì)算模型的Radscore，在訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中，ROC曲線顯示組學(xué)模型的AUC值分別為0.842 (95%CI：0.760～0.924)、0.815 (95%CI：0.681～0.949)，準(zhǔn)確率分別為0.757、0.719，敏感度分別為0.833、0.767，特異度分別為0.735、0.810。

圖2 靜脈期最優(yōu)組學(xué)特征及權(quán)重排序

2.3 聯(lián)合模型的構(gòu)建將臨床獨(dú)立預(yù)測因素及Radscore納入二元Logistic回歸分析中，結(jié)果顯示實(shí)質(zhì)萎縮、CT淋巴結(jié)、Radscore差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)，用來構(gòu)建聯(lián)合模型。在訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中，ROC曲線顯示聯(lián)合模型的AUC值分別為0.911(95%CI：0.854～0.967)、0.894(95%CI：0.795～0.993)，準(zhǔn)確率分別為0.845、0.810，敏感度分別為0.896、0.857，特異度分別為0.905、0.833。繪制聯(lián)合模型的列線圖(圖3)。。

圖3 聯(lián)合模型的列線圖。從評(píng)分標(biāo)尺上分別找到實(shí)質(zhì)萎縮、CT淋巴結(jié)及Radscore對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)相加得到總評(píng)分，再根據(jù)總評(píng)分在概率預(yù)測標(biāo)尺上找到病人發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測概率。

2.4 模型的評(píng)價(jià)在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中，3種模型的ROC曲線顯示聯(lián)合模型的AUC值均最高，臨床模型的AUC值均高于組學(xué)模型(圖4)。聯(lián)合模型的準(zhǔn)確率、敏感度及特異度均最高，其次是臨床模型(表2)。校準(zhǔn)曲線顯示聯(lián)合模型具有良好的擬合優(yōu)度(圖5)。

表2 訓(xùn)練集及驗(yàn)證及中3組模型診斷效能比較

圖4A-圖4B 訓(xùn)練集(A)及驗(yàn)證集(B)中3組模型的ROC曲線圖5A-圖5B 訓(xùn)練集(A)及驗(yàn)證集(B)中聯(lián)合模型的校準(zhǔn)曲線。

3 討論

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PDAC 重要的預(yù)后影響因素，準(zhǔn)確的淋巴結(jié)分期對(duì)于臨床確定手術(shù)淋巴結(jié)清掃范圍或放療區(qū)域大小至關(guān)重要[10]。由于穿刺活檢及傳統(tǒng)影像學(xué)診斷均存在一定局限性[11]，而影像組學(xué)是一項(xiàng)成熟的研究方法，可用于術(shù)前精準(zhǔn)預(yù)測PDAC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為臨床治療提供幫助。

Shi等[12]構(gòu)建一種基于T1WI增強(qiáng)序列的組學(xué)模型用于術(shù)前預(yù)測PDAC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在訓(xùn)練集、內(nèi)部及外部驗(yàn)證集中模型的AUC值分別為0.909、0.835及0.808，顯示出良好的預(yù)測效能。但MRI存在空間分辨率不足，檢查效率低及費(fèi)用昂貴等限制。Bian等[13]從增強(qiáng)CT動(dòng)脈期圖像中提取并篩選出13個(gè)最優(yōu)組學(xué)特征，聯(lián)合傳統(tǒng)CT征象構(gòu)建聯(lián)合模型，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中聯(lián)合模型的AUC值分別為0.75及0.81，也顯示出良好的預(yù)測效能。雖然增強(qiáng)CT動(dòng)脈期圖像顯示腫瘤血管比較清晰，但PDAC屬于乏血供腫瘤，含有豐富的纖維間質(zhì)呈現(xiàn)漸進(jìn)性強(qiáng)化，增強(qiáng)CT靜脈期圖像具有更好的組織對(duì)比度，更能反映腫瘤內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)信息。因此，本研究采用基于增強(qiáng)CT靜脈期圖像提取組學(xué)特征構(gòu)建組學(xué)模型，后聯(lián)合臨床資料構(gòu)建聯(lián)合模型及其列線圖，用于術(shù)前精準(zhǔn)預(yù)測PDAC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，相關(guān)研究目前少有報(bào)道。

本研究中構(gòu)建的臨床模型預(yù)測效能(訓(xùn)練集AUC=0.852，驗(yàn)證集AUC=0.832)高于組學(xué)模型(訓(xùn)練集AUC=0.842，驗(yàn)證集AUC=0.815)，同時(shí)聯(lián)合模型具有最高的預(yù)測效能(訓(xùn)練集AUC=0.911，驗(yàn)證集AUC=0.894)。本研究結(jié)果顯示，一方面組學(xué)模型展現(xiàn)出良好的預(yù)測效能，反映組學(xué)特征可作為PDAC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移良好的預(yù)測指標(biāo)，另一方面相對(duì)較于單一指標(biāo)模型，多指標(biāo)的聯(lián)合模型預(yù)測效能更佳，表明組學(xué)特征與臨床資料間具有互補(bǔ)性，也是未來影像組學(xué)研究的一種思路。本研究同時(shí)繪制聯(lián)合模型的列線圖，便于臨床進(jìn)行個(gè)體化診斷。李等[14]研究表明能譜CT(DECT)定量參數(shù)(包括碘基值及標(biāo)準(zhǔn)化碘基值等)是術(shù)前診斷PDAC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因素，本研究下步將探討基于DECT影像組學(xué)對(duì)診斷PDAC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值，尋求更多可能性。

綜上所述，基于增強(qiáng)CT影像組學(xué)列線圖能夠在術(shù)前精準(zhǔn)預(yù)測胰腺導(dǎo)管腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，協(xié)助臨床決策，改善患者預(yù)后。同時(shí)本研究也存在一些不足: (1)病例數(shù)較少，結(jié)果可能存在偏倚；(2)只進(jìn)行二維勾畫ROI，特征提取不充分。因此將來需要大樣本及三維勾畫ROI來進(jìn)行模型的優(yōu)化及驗(yàn)證。