李志華,楊雪蓮,周熙琳,黃美琴△,倪建俐,麻志恒

(1.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院崇明分院,上海 202150;2.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院,上海 200135)

腫瘤化療所致的血小板減少癥(chemotherapy induced thrombocytopenia,CIT)為最常見的化療相關(guān)性骨髓抑制之一,可增加出血風險、延長住院時間、增加醫(yī)療費用,嚴重時可導致死亡[1]。西醫(yī)腫瘤專家們就CIT的二級預防概念和方法等形成了共識[1-2]。與此同時,中醫(yī)腫瘤專家也在不斷探索中醫(yī)藥預防CIT的有效路徑。查閱相關(guān)文獻可知,中醫(yī)多將CIT歸入“虛證”“虛勞”“血證”等范疇,并以從脾論治、從腎論治、從肝論治、從肝腎論治為大法[3]。但筆者在多年的臨床實踐中發(fā)現(xiàn),CIT患者除了一般的虛證表現(xiàn)外,大都存在郁熱內(nèi)聚、迫血妄行的癥狀,如心煩低熱、皮膚瘀斑、牙齦出血等。在此基礎(chǔ)上采用功能清解郁熱、涼血散瘀的升降散加味進行治療,對吉西他濱引起的CIT取得了顯著療效,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2019年12月至2020 年10月在上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院崇明分院就診,擬吉西他濱化療的腫瘤患者60例作為研究對象,隨機分為對照組、治療組各30例。其中,對照組男性15 例,女性15 例;年齡35～65歲,平均年齡(51.58±9.75)歲;肺癌 13例,胃癌6例,直腸癌4例,乳腺癌 4例,胰腺癌3例。治療組男性16 例,女性14 例;年齡36～68歲,平均年齡(52.15±10.05)歲;肺癌 14 例,胃癌7 例,直腸癌3例,乳腺癌 4例,胰腺癌2例。2組患者年齡、性別、疾病種類比較,差異均無統(tǒng)計學意義,具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入標準

臨床病理診斷明確,擬吉西他濱方案化療者;治療前血小板(platelet,PLT)計數(shù)正常,化療后參照化療所致CIT的診斷標準[1],PLT<100×109/L者;預計生存時間≥3個月,主要器官功能基本正常,無嚴重合并癥者;卡氏生存質(zhì)量評分≥80分者;能連續(xù)完成2個周期化療的患者。

1.3 排除標準

嚴重心肺功能不全,有活動性出血的患者;血液系統(tǒng)疾病患者;治療前經(jīng)過重組人血小板生成素、重組人白介素Ⅱ等相關(guān)藥物治療者;對中藥過敏者;出現(xiàn)消化道、顱內(nèi)等部位自發(fā)性出血傾向的患者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 經(jīng)吉西他濱方案化療后采用西醫(yī)對癥基礎(chǔ)治療。吉西他濱購自江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H20030105,用藥劑量為1.0 g/m2,通過靜脈滴注于第1和第8天進行化療。對PLT降至50×109/L及以下的患者,化療結(jié)束24 h后采用注射用重組人白介素-Ⅱ(齊魯制藥有限公司產(chǎn)品,國藥準字S20030017)進行皮下注射,給藥劑量為300 U/kg,每日1次,當PLT恢復到>100×109/L時停藥。治療過程中如出現(xiàn)PLT<30×109/L的情況,將給予患者輸注血小板懸液。療程2周。

1.4.2 治療組 在對照組治療方案基礎(chǔ)上加服升降散加味方(僵蠶10 g,蟬蛻6 g,片姜黃6 g,生大黃3 g,水牛角30 g,仙鶴草60 g,生地黃30 g,黃精15 g,花生衣30 g)。諸藥加水后煎至 200 mL,每日1劑,分2次服用,連服14 劑,由本院藥劑科統(tǒng)一煎制。

1.5 觀察指標

1.5.1 PLT計數(shù)變化 記錄2組患者化療前及化療后第4、7、10、14天時PLT的變化。同時注意監(jiān)測肝腎功能。

1.5.2 PLT恢復情況 記錄2組患者化療后PLT最低值及PLT低于75×109/L、100×109/L的持續(xù)時間。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2組患者連續(xù)化療2個療程后均未出現(xiàn)輸注血小板病例,也未出現(xiàn)活動性出血病例,肝腎功能均未見異常。

2.2 治療前后PLT計數(shù)比較

化療前2組患者PLT計數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);化療后2組患者PLT計數(shù)較化療前均有不同程度下降(P<0.05);治療組患者化療后PLT計數(shù)高于對照組,在化療后第7、10、14天時比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 化療前后PLT計數(shù)比較

2.3 2 治療后PLT恢復情況 治療組患者化療后PLT最低值高于對照組(P<0.05),PLT低于75×109/L、100×109/L持續(xù)時間明顯低于對照組(P<0.05),提示治療組患者PLT恢復時間較對照組明顯縮短。見表2。

表2 化療后PLT恢復情況

3 討論

CIT是腫瘤化療中最常見的不良反應(yīng)之一。在當前的腫瘤化療方案中,含有吉西他濱的化療方案導致CIT的發(fā)生率最高,達36.9%[2],因此本次研究選擇采用吉西他濱化療方案的腫瘤患者為研究對象。目前臨床針對CIT的治療,西醫(yī)治療主要采用白介素-Ⅱ、輸注血小板、重組人血小板生成素等方法,其中白介素Ⅱ療程較長、價格昂貴且療效不佳;反復輸注血小板則易導致輸注無效[4-5];長期或大劑量應(yīng)用重組人血小板生成素可能產(chǎn)生抗血小板生成素的風險[6]。以上方法在臨床應(yīng)用中均達不到滿意療效。

近年來,中醫(yī)中藥防治CIT取得了較好的效果[7]。但在CIT的病機認識方面,較多偏重其“虛”的一面,多數(shù)學者將其歸為中醫(yī)學中的“虛證”或“血虛”,因此治療方法也多以“補”為主。經(jīng)過長期的臨床觀察,筆者發(fā)現(xiàn)相當一部分CIT患者的臨床表現(xiàn)與“虛證”并不完全吻合,如反復低熱,皮膚瘀斑,牙齦出血,煩躁便秘,失眠多夢,舌質(zhì)暗紅,脈多弦數(shù)等癥狀與中醫(yī)“郁熱”理論有關(guān),為熱邪內(nèi)郁、迫血妄行所致。由于熱郁于內(nèi),故臨床可見反復低熱;血行于外,則出現(xiàn)皮膚瘀斑、牙齦出血;郁熱內(nèi)結(jié)、熱擾心神,故見煩躁便秘、失眠多夢。熱毒為本、體虛為標,故而出現(xiàn)“大實若羸狀”的癥狀表現(xiàn),這與趙偉鵬等[8]的觀點不謀而合。

據(jù)考,郁熱理論萌芽于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,發(fā)展于《傷寒雜病論》,在《溫病學》中得以完善[9]。后世醫(yī)家在此基礎(chǔ)上闡釋發(fā)揮,并在臨床廣泛應(yīng)用。如《素問·調(diào)經(jīng)論篇》有“上焦不通利則皮膚致密,腠理閉塞,玄府不通,衛(wèi)氣不得泄越,故外熱”之論[10],并立“火郁發(fā)之”的治則?！秱摗返谒氖藯l“設(shè)面色緣緣正赤者,陽氣怫郁在表,當解之熏之”,指出郁熱病機是“陽氣怫郁,氣機郁滯”[11],并強調(diào)條暢氣機在治療郁熱中的重要意義。當代溫病大家趙紹琴則始終將宣透思想貫穿于溫病和內(nèi)傷雜病的治療中,旨在宣暢氣機,解除郁熱[12]。

CIT之郁熱,是為藥毒之“熱”郁于體內(nèi)。朱立等[13]認為吉西他濱為“熱藥”,經(jīng)靜脈滴注后,這種“熱藥”在殺滅患者體內(nèi)癌細胞的同時,其“毒”也會稽留體內(nèi),使郁熱瘀滯,耗氣傷陰,導致營陰不足,出現(xiàn)血小板減少、皮膚斑疹等表現(xiàn)。此外,腫瘤患者多憂思過慮,易致氣機郁滯。因此,“熱郁”與“氣郁”相加,形成郁熱于里、血行脈外的病理變化,促使了CIT的發(fā)生。面對這種情況,治療應(yīng)遵循“熱者清之,郁者散之”的原則,以清解郁熱、涼血散瘀為大法。

升降散(僵蠶、蟬蛻、片姜黃、生大黃)源自《萬病回春》中“治腫項大頭病、蝦蟆瘟病”的內(nèi)府仙方。其中僵蠶為君,升清散火;蟬蛻為臣,清熱解表、宣毒透達;姜黃為佐,行氣活血解郁;大黃為使,苦寒降火。該方主要針對郁熱證而設(shè),具有條暢氣機、宣郁散火之功。后世醫(yī)家將其廣泛用于治療內(nèi)、外、婦、兒、五官、皮科等多種疾病,每獲良效[14]。近代名醫(yī)、溫病大家趙紹琴對該方極為欣賞,認為“凡有郁熱者,不論外感內(nèi)傷,皆可用之”。他在治療溫熱病、血小板減少癥等病證時,靈活運用升降散加減均取得良效[15]?？紤]到CIT患者既患癌癥,氣機郁滯,又有“藥毒”內(nèi)郁,故在升降散的基礎(chǔ)上加入了仙鶴草、黃精、水牛角、花生衣等藥,旨在進一步提高療效。其中,仙鶴草又名脫力草,具收斂止血、補虛之功;花生衣能止血、散瘀、消腫;水牛角功專清熱解毒、涼血化瘀;生地黃、黃精益精填髓。諸藥結(jié)合,共奏清解郁熱,養(yǎng)陰散瘀之效。早期藥理研究表明,仙鶴草[16]、生地黃[17]、水牛角[18]、花生衣[19]都能升高PLT數(shù)量,起到止血的作用,而黃精具有抗腫瘤及增強機體免疫力的功能[20]。近代名醫(yī)王立三發(fā)現(xiàn),在臨床大劑量應(yīng)用仙鶴草可以同時提高PLT數(shù)量并減輕癌痛[21]。

本研究在綜合研讀歷代中醫(yī)文獻、深入學習前賢用藥經(jīng)驗以及結(jié)合現(xiàn)有臨床藥理知識的基礎(chǔ)上,首次嘗試運用加味升降散治療吉西他濱所致CIT。研究結(jié)果顯示,治療組患者在化療后的PLT計數(shù)明顯高于對照組,尤其是在化療后的第7、10和14天;同時,治療組患者的血小板恢復速度也明顯優(yōu)于對照組。本研究結(jié)果證實升降散加味方可有效防治吉西他濱所致CIT,值得臨床推廣。