張家成,王 鵬,李翔宇,王佳琦,李彩娣,黃 幸,孫 靜,李慶彬,常靜玲△

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京 100700;2.甘肅醫(yī)學(xué)院,甘肅平?jīng)?744000;3.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,北京 100029)

腦梗死又稱缺血性中風(fēng),是全球第二大死亡和致殘?jiān)騕1],并且其治療和護(hù)理成本非常高。該病是由腦部供血障礙、缺氧、缺糖以及組織壞死引起的神經(jīng)損傷臨床綜合征[2]。在臨床治療中,抗凝、神經(jīng)保護(hù)和溶栓等內(nèi)科治療措施通常被采用,特別是超早期靜脈溶栓對(duì)于恢復(fù)腦部血流和保護(hù)神經(jīng)功能具有積極作用。但在臨床實(shí)踐中,往往由于治療時(shí)間窗口窄、血管內(nèi)介入治療門檻高、禁忌證較多等原因?qū)е虏糠只颊咤e(cuò)過靜脈溶栓的最佳治療時(shí)間,最終可能導(dǎo)致腦梗死患者神經(jīng)功能損傷[3-4]。因此,預(yù)防和治療腦梗死對(duì)于減輕疾病負(fù)擔(dān)具有重要意義。中醫(yī)理論認(rèn)為,腦梗死的常見病機(jī)應(yīng)為氣虛血瘀,氣虛久則血液運(yùn)行推動(dòng)力下降,導(dǎo)致氣病及血瘀,阻塞腦絡(luò),最終發(fā)生中風(fēng)[5]。研究表明,中醫(yī)益氣活血法可有效改善腦梗死中醫(yī)證候積分,明顯減少腦梗死病人顱內(nèi)微栓子數(shù)目,促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù),提高患者生活質(zhì)量[6-7]。在真實(shí)世界研究中,評(píng)價(jià)干預(yù)措施對(duì)患者臨床癥狀、生活質(zhì)量、生存時(shí)間等指標(biāo)的影響,是具有實(shí)際指導(dǎo)意義的研究方法。相比于嚴(yán)格控制變量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),真實(shí)世界研究覆蓋了更廣泛的人群,減少了選擇性偏差,能夠更好地滿足臨床實(shí)際需求,同時(shí)也為現(xiàn)代衛(wèi)生決策對(duì)于藥物和新型設(shè)備的評(píng)價(jià)提供更為有力證據(jù)支持[8-9]。本研究基于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院臨床病例,觀察真實(shí)診療環(huán)境下應(yīng)用益氣活血法治療腦梗死氣虛血瘀證患者的臨床療效及影響因素,旨在指導(dǎo)臨床合理用藥及為中醫(yī)藥治療腦梗死提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 病例來源

本研究病例來源于2019年1月至2023年2月間北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院通州院區(qū)腦病科納入的226例腦梗死氣虛血瘀證患者。本研究通過北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),倫理號(hào)為2023DZMEC-347。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018版》[10]:急性起病;局灶神經(jīng)功能缺損(一側(cè)面部或體無力或麻木語言障礙等),少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損;影像學(xué)出現(xiàn)責(zé)任病灶或癥狀/體征持續(xù)24 h以上;排除非血管性病因;腦CT/MRI排除腦出血。

1.2.2 中醫(yī)腦梗死氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥科研協(xié)作組起草制訂的《中風(fēng)病中醫(yī)診斷療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]:(1)主證:半身不遂、言語謇澀或不語、偏身感覺異常、口舌歪斜;(2)次證:頭痛、眩暈、瞳神變化、飲水發(fā)嗆、目偏不瞬、共濟(jì)失調(diào);(3)急性起病,發(fā)病前多有誘因,常有先兆癥狀;(4)發(fā)病年齡多在40歲以上。具有主癥2個(gè)以上或1個(gè)主癥、2個(gè)次證,結(jié)合起病、誘因、先兆癥狀和年齡即可確診;不具備上述條件,結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果亦可確診。

氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中風(fēng)病辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[12]制定:(1)主證:神疲乏力或少氣懶言,語聲低怯,倦怠嗜臥,動(dòng)則汗出,頭痛如刺或痛處不移,口唇紫暗;(2)次癥:心悸,面色白,大便溏稀,手足腫脹,肢痛不移;(3)舌脈:舌淡或紫暗、有瘀斑,舌體胖大,邊有齒痕,舌下脈絡(luò)瘀張青紫,脈沉細(xì)澀,或結(jié)代。中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)診斷成立的基礎(chǔ)上,兼見以上2項(xiàng)主證、2項(xiàng)次證,并參考舌脈即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合西醫(yī)學(xué)腦梗死、中醫(yī)中風(fēng)病氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn);急性發(fā)病(2周以內(nèi));病例數(shù)據(jù)完善,有完整入院和出院的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分(National Institute of Health stroke scale, NIHSS)、改良Rankin評(píng)分(Modified Rankin scale,MRS)和日常生活活動(dòng)能力表評(píng)分(Barthel Index of Activities of Daily Living, BI)[13]。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

不符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);發(fā)病大于2周;無法獲取完整人口學(xué)特征、診斷、用藥等病例信息者。

1.5 研究方法

本研究采用回顧性病例系列研究的方法,基于真實(shí)世界研究的理念,病例均來源于醫(yī)院注冊登記的真實(shí)數(shù)據(jù),凡是符合入選標(biāo)準(zhǔn)使用益氣活血中藥治療的患者均作為入選對(duì)象,評(píng)價(jià)真實(shí)醫(yī)療實(shí)踐中接受中藥益氣活血法治療腦梗死的療效。本研究數(shù)據(jù)通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(Hospital Information System, HIS)進(jìn)行提取,并由兩名腦病?？漆t(yī)生對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行控制,確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確無誤。

1.6 治療方法

本研究納入患者均符合腦梗死氣虛血瘀證,住院期間所有患者均使用益氣活血中藥治療,主要包括補(bǔ)陽還五湯和小續(xù)命湯加減兩個(gè)處方。西醫(yī)基礎(chǔ)治療方面,根據(jù)患者病情合并應(yīng)用降壓、降脂、降糖、抗血小板聚集等西藥治療。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 NIHSS評(píng)分 NIHSS量表常被應(yīng)用于評(píng)價(jià)腦梗死后神經(jīng)缺損程度,通常來說分值越高提示神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。NIHSS評(píng)分療效判定標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)基本痊愈:NIHSS評(píng)分減少率90%～100%,病殘程度評(píng)價(jià)為0級(jí);(2)顯著進(jìn)步:NIHSS評(píng)分減少率46%～89%,病殘程度評(píng)價(jià)為1～3級(jí);(3)進(jìn)步:NIHSS評(píng)分減少率18%～45%;(4)無變化:NIHSS評(píng)分減少或增加率<18%;(5)惡化:NIHSS評(píng)分增加率≥18%;(6)死亡。

1.7.2 MRS評(píng)分 MRS評(píng)分臨床常用于評(píng)估腦卒中患者的神經(jīng)功能恢復(fù)狀態(tài),一般來說分值越高表示殘疾程度越嚴(yán)重。MRS評(píng)分療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)共分為三個(gè)等級(jí),具體如下:(1)有效:總分減少50%及以上者;(2)有效達(dá)標(biāo):總分下降至0～1分者;(3)無效:總分減少小于50%者。

1.7.3 BI評(píng)分 BI評(píng)分是一種評(píng)估患者日常生活自理能力的工具,通常用于評(píng)估中風(fēng)、腦損傷、老年人和其他身體或認(rèn)知障礙患者的功能狀況。BI評(píng)分包括10個(gè)日常生活活動(dòng)項(xiàng)目,如進(jìn)食、穿衣、洗澡、如廁、行走、上下樓梯等。每個(gè)項(xiàng)目有不同的分?jǐn)?shù),總分為100分,分?jǐn)?shù)越高表示患者的自理能力越強(qiáng)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基本情況

本研究最終共納入226例腦梗死氣虛血瘀證患者,其中包含131例男性(57.96%)和95例女性(42.04%);平均年齡為66.96歲,不同年齡段中,60～74歲的患者居多(49.56%),其次是≥75歲的患者(26.99%)。常見合并疾病中以高脂血癥(94.25%)、高血壓(81.86%)和糖尿病(49.12%)為多,合并用藥情況簡述、詳細(xì)病例基本資料見表1。

表1 納入病例人口學(xué)特征及合病疾病、用藥情況表(226例)

2.2 NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分和BI評(píng)分

表2所示為患者入院時(shí)和出院時(shí)的NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分和BI評(píng)分差異,患者出院時(shí)的NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分和BI評(píng)分均較入院時(shí)明顯改善(P<0.01)。療效評(píng)價(jià)方面,出院時(shí)NIHSS總有效率57.08%,其中基本痊愈35例(15.49%),顯著進(jìn)步59例(26.11%),進(jìn)步35例(15.49%),無變化84例(37.17%),惡化13例(5.75%),死亡0例;治療后MRS評(píng)分有效達(dá)標(biāo)101例(44.69%),有效14例(6.19%),無效111例(49.12%)。

表2 腦梗死氣虛血瘀證患者治療前后NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分和BI評(píng)分比較

2.3 NIHSS評(píng)分改善的影響因素

為進(jìn)一步探索影響NIHSS評(píng)分的因素,本研究將性別、年齡、合并疾病數(shù)量、合并用藥數(shù)量、基線NHISS評(píng)分作為自變量,用藥前后NIHSS評(píng)分差作為因變量進(jìn)行一般線性回歸分析。結(jié)果顯示,NIHSS評(píng)分改善與合并疾病數(shù)量(系數(shù)=-0.49,P<0.01)呈負(fù)相關(guān),而與合并用藥數(shù)量(系數(shù)=0.47,P=0.03)和基線NIHSS評(píng)分(系數(shù)=0.34,P<0.001)呈正相關(guān),與年齡(系數(shù)=-0.02,P=0.11)和性別(系數(shù)=-0.14,P=0.70)無相關(guān)性,見表3。

表3 腦梗死氣虛血瘀證患者NIHSS評(píng)分改善的影響因素(226例)

2.4 MRS評(píng)分改善的影響因素

MRS評(píng)分方面,同樣將性別、年齡、合并疾病數(shù)量、合并用藥數(shù)量、基線MRS評(píng)分作為自變量,用藥前后MRS評(píng)分差作為因變量進(jìn)行一般線性回歸分析。結(jié)果顯示,MRS評(píng)分改善與年齡(系數(shù)=-0.01,P<0.01)呈負(fù)相關(guān),而與基線MRS評(píng)分(系數(shù)=0.22,P<0.001)呈正相關(guān),與性別(系數(shù)=0.01,P=0.42)、合并疾病數(shù)量(系數(shù)=-0.05,P=0.36)、合并用藥數(shù)量(系數(shù)=-0.04,P=0.60)無相關(guān)性,見表4。

表4 腦梗死氣虛血瘀證患者M(jìn)RS評(píng)分改善的影響因素(226例)

2.5 BI評(píng)分改善的影響因素

BI評(píng)分方面,同樣將性別、年齡、合并疾病數(shù)量、合并用藥數(shù)量、基線BI評(píng)分作為自變量,用藥前后BI評(píng)分差作為因變量進(jìn)行一般線性回歸分析。結(jié)果顯示,BI評(píng)分改善與年齡(系數(shù)=-0.16,P=0.02)、基線BI評(píng)分(系數(shù)=-0.15,P<0.001)呈負(fù)相關(guān),而與合并用藥數(shù)量(系數(shù)=2.38,P=0.02)呈正相關(guān),與性別(系數(shù)=0.07,P=0.96)、合并疾病數(shù)量(系數(shù)=-1.24,P=0.10)無相關(guān)性,見表5。

表5 腦梗死氣虛血瘀證患者BI評(píng)分改善的影響因素(226例)

2.6 合并疾病對(duì)NIHSS評(píng)分療效的影響

本研究分別將是否合并高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥、心房顫動(dòng)、頸動(dòng)脈硬化和高同型半胱氨酸血癥(合并疾病=1,不合并疾病=0)作為自變量,NIHSS評(píng)分療效(有效=1,無效=0)作為因變量進(jìn)行多因素二元Logistics回歸分析。結(jié)果顯示,合并高血壓(OR=0.36,95%CI 0.16-0.77,P=0.01)影響NIHSS評(píng)分療效,而其他合并疾病對(duì)NIHSS評(píng)分療效無影響,見表6。

表6 腦梗死氣虛血瘀證患者合并疾病對(duì)NIHSS評(píng)分療效影響

2.7 合并疾病對(duì)MRS評(píng)分療效的影響

本研究分別將是否合并高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥、心房顫動(dòng)、頸動(dòng)脈硬化和高同型半胱氨酸血癥(合并疾病=1,不合并疾病=0)作為自變量,MRS評(píng)分(有效=1,無效=0)作為因變量進(jìn)行多因素二元Logistics回歸分析。結(jié)果顯示,所有合并疾病對(duì)MRS評(píng)分療效均無明顯影響,見表7。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦梗死屬于中風(fēng)的范疇,最早的缺血性中風(fēng)描述出現(xiàn)在《靈樞·刺節(jié)真邪》的“虛邪偏客于身半,其入深,內(nèi)居營衛(wèi),營衛(wèi)稍衰則真氣去,邪氣獨(dú)留,發(fā)為偏枯”“營氣虛則不仁,衛(wèi)氣虛則不用”,指出氣虛是導(dǎo)致缺血性中風(fēng)發(fā)病的內(nèi)在基礎(chǔ)。后有金元醫(yī)家李杲認(rèn)為中風(fēng)的病因病機(jī)為“非外來風(fēng)邪,乃本氣自病也……亦是形盛氣衰而如此”“中風(fēng)為百病之長,乃氣血閉而不行”,并創(chuàng)清陽湯,開從氣虛血瘀論治中風(fēng)之先河。清代王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中闡述氣虛與血瘀的關(guān)系,指出“元?dú)饧刺?必不能達(dá)于血管無氣,必停留而瘀”,也為缺血性中風(fēng)氣虛血瘀證的病理機(jī)制奠定基礎(chǔ)。現(xiàn)代中醫(yī)證候?qū)W研究同樣表明氣虛血瘀證是本病常見的證候類型,如高陽等通過調(diào)查全國各地17個(gè)城市的醫(yī)院發(fā)現(xiàn)急性缺血性中風(fēng)患者中血瘀證(51.1%)和氣虛證(33.4%)分別為第1和第3位的證候要素[14]。此外,研究顯示急性缺血性中風(fēng)與血液成分改變、血管壁病變和血流動(dòng)力學(xué)異常等密切相關(guān)[15],同時(shí)可顯著激活機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)相關(guān)功能,特異性激活炎癥相關(guān)通路[16]。而益氣活血法可降低急性缺血性中風(fēng)大鼠腦組織炎癥相關(guān)因子表達(dá),減輕缺血皮質(zhì)區(qū)炎癥反應(yīng)和病理損傷程度,保護(hù)神經(jīng)元[17-18]。治療方面,具有益氣活血功用的中藥與降壓、降糖、降脂等藥物可能具有一定協(xié)同作用,聯(lián)合使用能夠促進(jìn)患者相關(guān)血液流變學(xué)指標(biāo)及神經(jīng)功能缺失的改善[19-20],腦梗死患者屬氣虛血瘀證者,采取中醫(yī)益氣活血法具有安全性高等優(yōu)勢,同時(shí)還能顯著改善患者中醫(yī)證候評(píng)分,并提高臨床有效率[21]。

補(bǔ)陽還五湯出自清代王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》,“此方治半身不遂,口眼斜,語言謇澀,口角流涎,下肢痿廢,小便頻數(shù),遺尿不禁”[22],方由黃芪、當(dāng)歸尾、赤芍、地龍、川芎、紅花和桃仁組成,全方共奏益氣、活血、通絡(luò)之功效,是臨床治療中風(fēng)病最為常用的方劑之一,且臨床療效確切。一項(xiàng)薈萃分析研究顯示,補(bǔ)陽還五湯用于治療腦梗死氣虛血瘀證患者,可顯著提高臨床總有效率,明顯改善神經(jīng)功能、肢體運(yùn)動(dòng)功能和日常生活活動(dòng)能力,同時(shí)不良反應(yīng)率低[23]。藥理學(xué)研究還顯示補(bǔ)陽還五湯可通過多成分、多靶點(diǎn)、多通路干預(yù)腦梗死[24-25]。羅斌等[26]對(duì)近年來黃芪、紅花及其組分配伍抗腦缺血的作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)綜述,提出黃芪、紅花作為補(bǔ)陽還五湯的重要組成,二者相伍比使用單味黃芪或紅花預(yù)防和治療腦缺血療效更佳。小續(xù)命湯出自《備急千金要方》[27],本方由麻黃、人參、川芎、甘草、杏仁、漢防己、桂心、防風(fēng)、附子、白芍、黃芩和生姜等組成,具有益氣活血、祛風(fēng)散寒、通絡(luò)等功效,本方與補(bǔ)陽還五湯同是治療中風(fēng)病的常用方劑,且二方是益氣活血治法的代表方劑,其中小續(xù)命湯方含附子、桂心、附子等辛熱溫陽之品,更適用于氣虛血瘀兼見陽氣虧虛、寒凝經(jīng)絡(luò)者。小續(xù)命湯治療腦梗死的療效同樣值得肯定,另一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示,與常規(guī)西醫(yī)治療比較,小續(xù)命湯能顯著提高臨床總有效率,并能改善患者NIHSS評(píng)分、BI評(píng)分和神經(jīng)功能缺損評(píng)分[28]。補(bǔ)陽還五湯和小續(xù)命湯加減已成為我團(tuán)隊(duì)臨床協(xié)定處方,雖然目前已有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和Meta分析證明了兩方治療腦梗死的療效,但基于高度標(biāo)準(zhǔn)化的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)干預(yù)措施效果,獲得的結(jié)果外推性較差,因?yàn)檎鎸?shí)臨床實(shí)踐環(huán)境往往更為復(fù)雜。所以,本研究的主要目的即是評(píng)價(jià)“真實(shí)世界”中以補(bǔ)陽還五湯和小續(xù)命湯為代表的益氣活血法治療腦梗死的療效。

本研究基于真實(shí)世界病例采用多因素分析腦梗死氣虛血瘀證患者運(yùn)用益氣活血處方療效的影響因素。本研究納入患者年齡以60歲以上老年人居多,共占比76.55%,合并疾病中以高脂血癥(94.25%)、高血壓(81.86%)和糖尿病(49.12%)最為常見。研究結(jié)果顯示患者出院時(shí)的NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分和BI評(píng)分均較入院時(shí)明顯改善,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NIHSS評(píng)分改善和BI評(píng)分改善均與合并用藥數(shù)量呈正相關(guān),即合并用藥數(shù)量越多則神經(jīng)功能情況和患者自理能力越好,提示益氣活血中藥結(jié)合常規(guī)西藥治療能夠改善患者的神經(jīng)功能,改善顱內(nèi)血流速度,提高其運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)。MRS評(píng)分和BI評(píng)分的改善均與年齡呈負(fù)相關(guān),提示患者的致殘程度及自理能力與年齡關(guān)系密切,老年腦梗死患者更容易喪失行走與獨(dú)立生活的能力,年齡越大對(duì)益氣活血治療的敏感程度越低,療效越差,這可能與老年患者氣虛血弱的生理機(jī)制有關(guān)[29]。值得注意的是NIHSS評(píng)分改善與合并疾病數(shù)量呈負(fù)相關(guān),即患者合并疾病數(shù)量越多患者神經(jīng)功能越差,其中合并高血壓尤其影響NIHSS評(píng)分療效。長期血壓增高更易導(dǎo)致各級(jí)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,還會(huì)使血小板處于活化狀態(tài),增加血小板的黏附性,從而引發(fā)血栓的形成[30-32]。作為誘發(fā)腦梗死的高危因素,高血壓可反復(fù)引起腦血管痙攣,造成血管管腔狹窄[30],需要高度重視,故在針對(duì)氣虛血瘀證患者運(yùn)用益氣活血處方治療的同時(shí)還應(yīng)當(dāng)注意解除患者血管痙攣,可加入通絡(luò)解痙藥物以預(yù)防高血壓對(duì)治療效果產(chǎn)生的不良影響,有待進(jìn)一步研究。本研究尚存在一定局限性,由于沒有對(duì)患者進(jìn)行隨機(jī)分組和對(duì)治療過程進(jìn)行控制,一些混雜因素如疾病自然病程、合并用藥及其他未知干預(yù)等干擾可能會(huì)對(duì)臨床結(jié)局產(chǎn)生影響,同時(shí)納入病例數(shù)相對(duì)較少,未來的研究中將進(jìn)一步通過多中心、大樣本病例,基于科學(xué)的混雜因素控制方法,更好地評(píng)價(jià)真實(shí)世界中的臨床療效。