井天月,崔梁瑜,李玉坤,王 郁,王嘉恒,韓學(xué)杰,王麗穎

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,北京 100700)

高血壓是以體循環(huán)動(dòng)脈壓升高為主要表現(xiàn)的心血管綜合征[1],冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱“冠心病”)是由于冠狀動(dòng)脈硬化引起血管腔狹窄或阻塞,進(jìn)而導(dǎo)致心肌缺血甚至梗死的心臟疾病[2-3]。近年來(lái),高血壓和冠心病已成為心血管系統(tǒng)的兩大重點(diǎn)疾病,其發(fā)病率與死亡率呈逐年遞增趨勢(shì)[4]。高血壓作為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可以通過(guò)加快動(dòng)脈粥樣硬化病變而影響冠心病的發(fā)展與預(yù)后[5-6],二者常合并出現(xiàn)[7-8],據(jù)研究表明,約60%～70%的冠心病患者伴有高血壓,而高血壓患者患冠心病的概率也較正常血壓人群高3～4倍[9],二者在病因?qū)W上亦有著密切聯(lián)系[10-11]。

中成藥是以中草藥為原料,在傳統(tǒng)中醫(yī)理論的指導(dǎo)下,結(jié)合現(xiàn)代制藥技術(shù),將中藥材加工制備成如丸、散等不同劑型的中藥產(chǎn)品,具有性質(zhì)穩(wěn)定、方便攜帶的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[12-13]。2021年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄共收載藥品2 860種,其中中成藥有1 374種[14-15],可見(jiàn)中成藥在維護(hù)人民健康領(lǐng)域發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。目前中成藥治療高血壓合并冠心病的臨床研究頗多,然而其相關(guān)的證據(jù)評(píng)價(jià)卻較缺乏。本研究旨在對(duì)中成藥治療高血壓合并冠心病的既往臨床證據(jù)進(jìn)行綜合與分析,并評(píng)價(jià)現(xiàn)有證據(jù)的質(zhì)量和等級(jí),以期為臨床實(shí)踐提供數(shù)據(jù)支持與參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(WF)、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、Embase、PubMed、Cochrane Library、Web of Science 8個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù),檢索式為(主題=高血壓合并冠心病)AND(主題=中西醫(yī)+中成藥+膠囊+片+散+丸+膏+丹+滴丸+顆粒+口服液),檢索時(shí)限為建庫(kù)起至2022年7月31日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

中成藥治療高血壓合并冠心病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),語(yǔ)言為中文或英文;患者明確診斷為高血壓合并冠心病;對(duì)照組為常規(guī)西藥治療;觀察組在對(duì)照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用中成藥;結(jié)局指標(biāo)包括收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、臨床總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率至少1項(xiàng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

會(huì)議論文、學(xué)位論文;干預(yù)措施和/或?qū)φ沾胧┲邪?種及以上中成藥制劑;合并嚴(yán)重疾病或特殊類型高血壓患者;信息不全或數(shù)據(jù)有誤的研究;未按藥品說(shuō)明書使用藥物的研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,如有異議,向經(jīng)驗(yàn)豐富的第三人咨詢。依據(jù)PICOS原則,從研究對(duì)象、干預(yù)措施、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)和研究設(shè)計(jì)5個(gè)方面提取文獻(xiàn)信息。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.5.1 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 參考Cochrane推薦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具(Risk of Bias 2, RoB2)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)化過(guò)程中的偏倚、偏離既定干預(yù)措施的偏倚、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失的偏倚、結(jié)局測(cè)量的偏倚和選擇性報(bào)告結(jié)果的偏倚5個(gè)領(lǐng)域,將各領(lǐng)域劃分為“低風(fēng)險(xiǎn)”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明”“高風(fēng)險(xiǎn)”3個(gè)等級(jí)。

1.5.2 報(bào)告規(guī)范質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)照中藥復(fù)方臨床試驗(yàn)報(bào)告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(簡(jiǎn)稱“CONSORT-中藥復(fù)方”)對(duì)納入文獻(xiàn)逐一進(jìn)行條目評(píng)價(jià),包括25個(gè)一級(jí)條目和38個(gè)二級(jí)條目,根據(jù)研究者是否報(bào)告作出“是”和“否”的評(píng)價(jià)。以上評(píng)價(jià)均由兩名研究人員獨(dú)立完成,如遇分歧則由第三人決策。

1.6 證據(jù)綜合分析與證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Review Manager 5.4軟件進(jìn)行證據(jù)綜合與Meta分析,GRADEpro軟件進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)與分級(jí),從偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、不精確性、間接性和發(fā)表偏倚5個(gè)方面對(duì)證據(jù)進(jìn)行降級(jí)處理,最終將證據(jù)劃分為“高”“中”“低”“極低”4個(gè)質(zhì)量等級(jí)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用定量與定性相結(jié)合的分析方式,使用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總,匯總結(jié)果以圖表與文字相結(jié)合的形式呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2 359篇,經(jīng)逐層篩選后,最終納入52篇[16-67]中成藥治療高血壓合并冠心病的RCT,均為中文文獻(xiàn),詳見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入的52項(xiàng)[16-67]研究共包含5 769例高血壓合并冠心病患者,其中觀察組2 893例,對(duì)照組2 876例。干預(yù)措施中,共涉及17種中成藥,包括口服中成藥16種:血脂康膠囊、通心絡(luò)膠囊、麝香保心丸、步長(zhǎng)腦心通膠囊、復(fù)方丹參滴丸、樂(lè)脈丸、冠心丹參滴丸、芪參益氣滴丸、清血八味片、麝香通心滴丸、松齡血脈康膠囊、參松養(yǎng)心膠囊、心脈通膠囊、養(yǎng)心氏片、銀杏酮酯滴丸、復(fù)方血栓通膠囊。注射液1種:丹紅注射液。對(duì)照措施中,主要涉及6類藥物,包括他汀類、利尿劑類、β受體阻滯劑類、鈣離子通道阻滯劑類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類及其組合聯(lián)用。用藥療程從2周至6個(gè)月不等;RCT數(shù)量最多的是血脂康膠囊,有13篇研究文獻(xiàn),其次是麝香保心丸12篇和通心絡(luò)膠囊10篇;所有研究[16-67]均表明觀察組與對(duì)照組的基線資料具有可比性,組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見(jiàn)表1。

表1 納入中成藥治療高血壓合并冠心病RCT的基本特征

2.3 納入研究的方法學(xué)和報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.1 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用RoB2對(duì)納入的52項(xiàng)研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià),結(jié)果顯示,納入研究的總體方法學(xué)質(zhì)量偏低,大多數(shù)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明。其中,在隨機(jī)化過(guò)程中的偏倚領(lǐng)域,有19項(xiàng)研究使用[16,18-19,22,24,28,30,33,41,46-48,51,53,56,60,64-66]隨機(jī)數(shù)字表法,1項(xiàng)研究[35]采用硬幣法,1項(xiàng)研究[39]采用黃藍(lán)雙色球法,1項(xiàng)研究[31]根據(jù)治療方法隨機(jī),其余30項(xiàng)研究[17,20-21,23,25-27,29,32,34,36-38,40,42-45,49-50,52,54-55,57-58,61-63,67]僅提及“隨機(jī)”。將使用正確隨機(jī)方法的研究評(píng)價(jià)為“Low”,若研究過(guò)程中可能存在隨機(jī)分組被預(yù)測(cè)的情況,評(píng)價(jià)為“High”,未提及隨機(jī)序列的具體產(chǎn)生方法,則評(píng)價(jià)為“Some concerns”;在偏離既定干預(yù)措施的偏倚領(lǐng)域,僅有1項(xiàng)研究[36]提及使用雙盲法,剩余研究均未報(bào)告。若應(yīng)用盲法或有證據(jù)表明受試者/干預(yù)者在研究過(guò)程中不知曉分組信息,評(píng)價(jià)為“Low”,若未提及盲法的應(yīng)用且無(wú)相關(guān)證據(jù),則評(píng)價(jià)為“Some concerns”;在結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失的偏倚領(lǐng)域,所有研究[16-67]的開(kāi)始人數(shù)和結(jié)果人數(shù)相吻合,均未進(jìn)行樣本脫落情況報(bào)告,故均評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn);在結(jié)局測(cè)量的偏倚領(lǐng)域,若結(jié)果測(cè)量方法恰當(dāng),或研究結(jié)局不受主觀判斷影響,評(píng)價(jià)為“Low”,若結(jié)局測(cè)量者可能知曉研究對(duì)象接受的干預(yù),從而影響結(jié)局測(cè)量,評(píng)價(jià)為“High”,若知曉干預(yù)措施有可能影響結(jié)局測(cè)量,但并無(wú)相關(guān)證據(jù),則評(píng)價(jià)為“Some concerns”;在選擇性報(bào)告結(jié)果的偏倚領(lǐng)域,若報(bào)告的研究結(jié)局與研究計(jì)劃相一致,評(píng)價(jià)為“Low”,若有多種結(jié)局測(cè)量,但未對(duì)測(cè)量結(jié)果進(jìn)行全面報(bào)道,評(píng)價(jià)為“High”,未提及則評(píng)價(jià)為“Some concerns”,詳見(jiàn)圖2。

圖2 納入中成藥治療高血壓合并冠心病RCT的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.2 報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)照CONSORT-中藥復(fù)方清單,對(duì)納入的近5年研究逐條進(jìn)行報(bào)告條目評(píng)價(jià)[68],結(jié)果顯示,多數(shù)研究的報(bào)告條目相似,缺乏的報(bào)告條目主要有:條目5干預(yù)方案的具體細(xì)節(jié);條目7樣本量的確定方法;條目9用于執(zhí)行隨機(jī)分配序列的機(jī)制;條目10隨機(jī)分配序列、招募受試者與分配受試者干預(yù)措施的相關(guān)人員報(bào)道;條目20試驗(yàn)的局限性、潛在偏倚和不精確原因的報(bào)告;條目23試驗(yàn)注冊(cè)情況;條目24完整研究方案的獲取方式;條目25資金或資助的來(lái)源等,詳見(jiàn)圖3。

注:1a、1b、1c(題目、摘要和關(guān)鍵詞), 2a、2b(背景和目的), 3a、3b(試驗(yàn)設(shè)計(jì)),4a、4b(受試者),5c、5d(干預(yù)方法),6a、6b(結(jié)局指標(biāo)),7a、7b(樣本量),8a、8b(隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法),9(分配隱藏),10(實(shí)施方法),11a、11b(盲法),12a、12b(統(tǒng)計(jì)方法),13a、13b(納入流程),14a、14b(招募情況),15(基線數(shù)據(jù)),16(試驗(yàn)人群數(shù)量),17a、17b(結(jié)局),18(輔助分析),19(不良反應(yīng)),20(局限性),21(可適性),22(結(jié)果的詮釋),23(試驗(yàn)注冊(cè)),24(研究方案公開(kāi)),25(資金資助)。

2.4 證據(jù)綜合與質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4.1 Meta綜合分析 中成藥治療高血壓合并冠心病的Meta分析結(jié)果顯示,采用中成藥聯(lián)合西藥治療患者的SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C及臨床總有效率均明顯優(yōu)于常規(guī)西藥治療,且安全性更好,提示中成藥能提高高血壓合并冠心病的治療總有效率且能降低治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生率,詳見(jiàn)表2。

2.4.2 Grade質(zhì)量評(píng)價(jià) 基于中成藥治療高血壓合并冠心病的Meta分析結(jié)果,按照GRADE體系對(duì)納入研究的結(jié)局指標(biāo)分別進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià),結(jié)果顯示,臨床總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率被評(píng)為低質(zhì)量證據(jù),SBP、DBP、TC、TG、LDL-C及HDL-C被評(píng)為極低質(zhì)量證據(jù)。降級(jí)原因如下:①局限性:納入的多數(shù)研究未提及隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體方法、分配隱藏及盲法的相關(guān)設(shè)定;②不一致性:SBP、DBP、TC、TG、LDL-C和HDL-C結(jié)局指標(biāo)的研究間存在顯著異質(zhì)性,考慮可能是由于研究間干預(yù)/對(duì)照措施的不同以及用藥療程的差異等原因所致,以上均可導(dǎo)致證據(jù)級(jí)別被降級(jí),詳見(jiàn)表2。

3 討論

3.1 證據(jù)綜合分析

當(dāng)前臨床治療高血壓合并冠心病以西藥為主,雖療效較快,但存在藥物靶點(diǎn)作用單一,長(zhǎng)期服用不良反應(yīng)多和容易產(chǎn)生耐藥性等問(wèn)題[69],而近年來(lái)多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥治療心血管疾病具有多效性、多靶點(diǎn)性和增效減副性等特色優(yōu)勢(shì),可有效改善患者生活質(zhì)量,減少并發(fā)癥的出現(xiàn)[70]。中成藥是在傳統(tǒng)中醫(yī)藥特色的基礎(chǔ)上,改進(jìn)中藥湯劑煎煮耗時(shí)、攜帶不便等弊端[71],賦予傳統(tǒng)中藥以現(xiàn)代內(nèi)涵的加工制品,已廣泛應(yīng)用于我國(guó)的臨床實(shí)踐中[72]。諸多臨床研究表明,中西醫(yī)結(jié)合治療高血壓合并冠心病可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),進(jìn)一步提高臨床療效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也證實(shí),中成藥治療高血壓和冠心病具有多方位和多靶點(diǎn)的協(xié)同調(diào)控作用,可有效擴(kuò)張血管,降低血壓[73],如在心肌梗死小鼠模型中,可通過(guò)刺激MAPK/Akt通路磷酸化以抑制心臟肥大,減少梗死面積[74-76]。

本研究以SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、臨床總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率為結(jié)局指標(biāo),系統(tǒng)地綜合與評(píng)價(jià)了中成藥治療高血壓合并冠心病的有效性和安全性。Meta分析結(jié)果顯示,中成藥聯(lián)合西藥治療高血壓合并冠心病在提高臨床總有效率、降低血壓及調(diào)節(jié)血脂方面均優(yōu)于常規(guī)西藥治療,且安全性更好。

3.2 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

循證證據(jù)是開(kāi)展循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐的基礎(chǔ)與核心,對(duì)評(píng)價(jià)干預(yù)措施的有效性和安全性具有重要參考價(jià)值,其中RCT多被認(rèn)為是最高級(jí)別證據(jù)。本研究通過(guò)對(duì)中成藥治療高血壓合并冠心病現(xiàn)有臨床證據(jù)的綜合與評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn),各類中成藥的臨床研究數(shù)量參差不齊,多數(shù)研究為小樣本且低質(zhì)量;研究數(shù)量上以血脂康膠囊、麝香保心丸和通心絡(luò)膠囊居多,其余中成藥的RCT均為少數(shù);對(duì)照CONSORT-中藥復(fù)方清單,相關(guān)研究缺失的報(bào)告條目多體現(xiàn)在無(wú)干預(yù)措施的細(xì)節(jié)描述、樣本量的估算方法以及試驗(yàn)注冊(cè)信息等方面;GRADE證中成藥治療高血壓合并冠心病的臨床證據(jù)級(jí)別總體偏低,研究多因盲法的缺失和分配隱藏不充分而被降級(jí)。

因此,為進(jìn)一步提高RCT證據(jù)質(zhì)量,筆者提出以下建議:在研究開(kāi)始前,嚴(yán)格遵循臨床試驗(yàn)注冊(cè)制度,參照RoB2優(yōu)化研究設(shè)計(jì),在確定樣本量時(shí),充分考慮研究目的、假設(shè)、效應(yīng)值等因素,合理估算樣本量,并盡量選擇與各核心指標(biāo)集相對(duì)一致的結(jié)局指標(biāo),以方便后期證據(jù)評(píng)價(jià)工作的開(kāi)展;在研究過(guò)程中,確保研究對(duì)象分配、干預(yù)措施實(shí)施以及結(jié)局指標(biāo)測(cè)量的正確施行,避免選擇偏倚、信息偏倚等問(wèn)題的出現(xiàn)。如有受試者脫落或失訪情況則需詳細(xì)記錄其原因,以提高研究結(jié)果的科學(xué)性和可靠性;在數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程中,采用雙人交叉核對(duì)法,盡可能避免誤差和偏差,同時(shí)采用正確的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,確保研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和有效性;在研究完成后,對(duì)照CONSORT-中藥復(fù)方清單進(jìn)行自檢以規(guī)范研究結(jié)果的報(bào)告條目,提高試驗(yàn)的可信度與可重復(fù)性。

3.3 本研究的局限性

納入研究的總體方法學(xué)質(zhì)量偏低,一定程度上降低了本研究的論證力;納入研究均為中文和已發(fā)表文獻(xiàn),可能存在語(yǔ)言偏倚和發(fā)表偏倚;部分中成藥如樂(lè)脈丸、復(fù)方血栓通膠囊、芪參益氣滴丸等均只有1項(xiàng)研究,同時(shí)多數(shù)研究的樣本量較小,降低了評(píng)價(jià)的證據(jù)強(qiáng)度;對(duì)證據(jù)體的質(zhì)量評(píng)價(jià)過(guò)程受個(gè)人主觀判斷影響,可能會(huì)影響評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)定性。

4 語(yǔ)結(jié)與展望

綜上所述,中成藥聯(lián)合西藥治療高血壓合并冠心病較常規(guī)西藥治療效果更佳,且較傳統(tǒng)湯劑依從性更好,其有效性與安全性已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證[16-67],適合臨床推廣應(yīng)用。但中成藥的臨床定位仍需進(jìn)一步明確,辨證分型仍待規(guī)范,同時(shí),建議研究者創(chuàng)新適用于中醫(yī)藥的證據(jù)評(píng)價(jià)方法,遴選能夠突出中醫(yī)特色的評(píng)價(jià)指標(biāo),如中醫(yī)證候積分評(píng)價(jià)[77],患者生活質(zhì)量改善情況評(píng)價(jià)以及長(zhǎng)期隨訪情況等,以實(shí)現(xiàn)臨床證據(jù)“病證相應(yīng)、重質(zhì)重果”的雙提升[78]。由于納入的原始研究質(zhì)量普遍不高,未來(lái)仍需更多高質(zhì)量的臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證中成藥治療高血壓合并冠心病的臨床價(jià)值,并加強(qiáng)基礎(chǔ)研究的開(kāi)展以探究其作用機(jī)制和藥效物質(zhì),從而為高血壓合并冠心病的臨床治療與指南制定等工作提供科學(xué)支撐與循證參考,促進(jìn)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化與國(guó)際化發(fā)展。