李雪梅,張輝連,羅 浩,井海亮,蔡 懿

(1.重慶市綦江區(qū)中醫(yī)院,重慶 401420;2.重慶市綦江區(qū)人民醫(yī)院,重慶 401420;3.南京鼓樓 醫(yī)院鹽城分院,江蘇 鹽城 224003;4.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,四川 成都 610072)

化療相關(guān)性周圍神經(jīng)病變(Chemotherapy-Induced peripheral neuropathy,CIPN)是指化療藥物引起的四肢末梢神經(jīng)病變,主要以肢體遠(yuǎn)端對稱性感覺和植物神經(jīng)功能障礙為主,表現(xiàn)為疼痛、麻木和對溫度的過度敏感[1]。CIPN是化療后常見的毒副反應(yīng)之一,其常見誘發(fā)藥物有紫杉醇、鉑類、沙利度胺和長春花堿等?；熁颊卟l(fā)CIPN時,常通過減少化療藥物劑量、更換化療方案以避免神經(jīng)毒性進(jìn)一步加重,這無疑降低了患者治療療效及依從性。盡管相關(guān)研究采用甲鈷胺、維生素、度洛西汀等藥物防治,但收效甚微,且部分治療方法易引起惡心嘔吐等反應(yīng),整體上并未使患者獲益,因此尚無業(yè)內(nèi)統(tǒng)一的CIPN預(yù)防及治療方法[2]。《金匱要略》記載:“血痹,陰陽俱微,寸口關(guān)上微,尺中小緊,外證身體不仁,如風(fēng)痹狀。”從中醫(yī)學(xué)看,CIPN當(dāng)屬“血痹”范疇,多與血瘀和絡(luò)阻相關(guān)[3],應(yīng)以化瘀通絡(luò)為主要治療原則,有學(xué)者使用化瘀通絡(luò)方藥治療CIPN,療效較好[4]。針灸作為中醫(yī)藥重要治療措施,相較于內(nèi)服中藥更加簡便、靈活[5]。因此,本研究旨在觀察針灸治療CIPN的臨床療效,為臨床治療CIPN提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料

2021年6月-2022年8月,在重慶市綦江區(qū)中醫(yī)院腫瘤科住院患者中,收納符合CIPN診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者共49例,按照患者意愿分為試驗組和對照組,試驗組25例,對照組24例,對照組因1例患者疾病進(jìn)展失訪而最終納入23例。本研究通過重慶市綦江區(qū)中醫(yī)院倫理委員會審查,倫理號:綦中醫(yī)倫理2021年第5號。

1.2 病例診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照美國國立癌癥研究所通用毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE V5.0)中關(guān)于化療藥物致周圍神經(jīng)損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn):0級:無癥狀;Ⅰ級:感覺麻木包括針刺感,或出現(xiàn)腱反射消失,不影響功能;Ⅱ級:感覺缺失或感覺麻木包括針刺感,影響功能,但不影響日常生活活動;Ⅲ級:感覺缺失或感覺麻木包括針刺感,影響日常;生活活動;Ⅳ級:長期感覺缺失,影響功能。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合CIPN的診斷標(biāo)準(zhǔn),分級在Ⅰ級～Ⅲ級之間;②接受本研究相關(guān)治療者;③年齡在18～75歲、癌種不限、化療藥物種類、給藥方式和劑量不限;④預(yù)計生存周期大于3個月;⑤PS評分在0～2分之間。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①孕產(chǎn)婦或有針灸治療禁忌者;②存在認(rèn)知功能障礙者;③治療期間服用研究規(guī)定外治療CIPN的藥物者。

1.5 剔除及失訪標(biāo)準(zhǔn)

①主動退出研究者;②更換化療方案,使用藥物非紫杉類、鉑類及沙利度胺;③患者失訪。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 口服普瑞巴林膠囊(輝瑞制藥有限公司,規(guī)格75mg/粒,產(chǎn)品批號:FN6572,批準(zhǔn)文號:J20160021),每次75mg,2次/d,2周為1療程,共兩個療程。

2.1.2 試驗組 在對照組基礎(chǔ)上加用普通針刺(使用一次性無菌針灸針,生產(chǎn)企業(yè):長春愛康醫(yī)療器械有限公司;技術(shù)編號:吉械注準(zhǔn)20172270314;規(guī)格:0.25mm×40mm),選取雙側(cè)太淵、血海、足三里、合谷8個穴位,穴位定位參照《經(jīng)穴名稱與定位》(GB/T12346-2006),刺入后,采用平補(bǔ)平瀉手法,留針15～20min,每2周中第1周針刺4次,停針1周,兩周為1療程,共兩個療程。

2.2 觀察項目及方法

2.2.1 CIPN分級療效 根據(jù)NCI-CTCAE V5.0進(jìn)行CIPN分級,擬定療效評定標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解:癥狀分級降至0級;有效緩解:不屬于完全緩解和無效中的其他病例;無效:癥狀分級無變化甚至加重?？傆行?%)=(完全緩解例數(shù)+有效緩解例數(shù))/組內(nèi)總例數(shù)×100%。

2.2.2 CIPN20量表評分 使用化療藥物周圍神經(jīng)毒性評價量表(EORTC QLQ-CIPN20)評估CIPN患者感覺神經(jīng)、運(yùn)動神經(jīng)和自主神經(jīng)損傷后癥狀表現(xiàn)及對生活的影響。共包含20個條目,每個條目分1～4等級,依次表示“無”“偶爾”“經(jīng)常”“非常頻繁”,分值分別記為“1”“2”“3”“4”。根據(jù)患者自述評分,得分越高,則生活質(zhì)量越差。

2.2.3 疼痛數(shù)字評分量表(NRS)評分 通過疼痛數(shù)字量表(NRS)評估患者CIPN主觀疼痛程度。該量表將評分標(biāo)準(zhǔn)從0～10分為11級。0代表無疼痛,10代表劇烈的疼痛。根據(jù)患者自身感覺,選擇相應(yīng)級別代表自己的疼痛,得分越高疼痛越嚴(yán)重。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 基線資料比較

研究過程中,對照組因疾病進(jìn)展失訪剔除1例患者,最終納入48例患者,其中,試驗組25例、對照組23例。兩組受試者的年齡、性別、腫瘤類型、腫瘤分期、化療方案、治療前CIPN分級等比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1、表2。

表1 兩組性別、年齡、腫瘤類型及分期基線資料比較 (n)

表2 兩組化療方案和CIPN分級基線資料比較 (n)

3.2 周圍神經(jīng)病變分級改善療效比較

治療后,試驗組患者癥狀分級為0級10例,Ⅰ級10例,Ⅱ級3例,Ⅲ級2例;對照組患者癥狀分級0級6例,Ⅰ級6例,Ⅱ級7例,Ⅲ級4例。其中,試驗組Ⅰ級降至0級7例,Ⅱ級降至0級3例,Ⅱ級降至Ⅰ級7例,Ⅲ級降至Ⅰ級2例,Ⅲ級降至2級1例,有效人數(shù)20例,無效5例;對照組Ⅰ級降至0級5例,Ⅱ級降至0級1例,Ⅱ級降至Ⅰ級2例,Ⅲ級降至2級1例,有效人數(shù)9例,無效14例。試驗組患者癥狀改善總有效率為80.00%,高于對照組患者總有效率的39.13%,兩者比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.003 8)。見圖1。

圖1 試驗組與對照組治療結(jié)局柱狀圖

3.3 CIPN 20量表評分比較

組內(nèi)比較:試驗組患者治療后CIPN 20量表評分明顯低于治療前評分,差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01);對照組治療后CIPN 20量表評分與治療前比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。組間比較:治療前,試驗組與對照組CIPN20基線評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后試驗組CIPN20評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 試驗組與對照組CIPN量表評分表 分)

3.4 疼痛數(shù)字評分量表(NRS)評分比較

組內(nèi)比較:試驗組患者治療后NRS評分明顯降低,結(jié)果比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);對照組患者治療后NRS評分降低不明顯,結(jié)果比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。組間比較:兩組基線NRS評分大致相同,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);試驗組患者治療后NRS評分低于對照組,結(jié)果比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 試驗組與對照組NRS量表評分

4 討論

CIPN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前主要有4種機(jī)制途徑:一是神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常?；熕幏e聚在背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元和神經(jīng)末梢,致使激活轉(zhuǎn)錄因子-3(ATF-3)的表達(dá)增加,四肢I(xiàn)ENNf密度降低,進(jìn)而神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常。二是化療藥物還可提高外周傷害感受器的興奮性并降低閾值。神經(jīng)元的電生理活動有賴于離子通道的參與,電壓門控鈉、鉀和鈣離子通道,以及瞬時受體電位(TRP)家族的穩(wěn)健激活,在疼痛CIPN的病理學(xué)中起關(guān)鍵作用。例如,化療使鈉通道異常,可誘發(fā)熱/冷疼痛反應(yīng)。三是化療藥物可誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)的激活并促進(jìn)大量炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的釋放。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、IL-6、IL-8和趨化因子C-C基序配體2(CCL2)可促進(jìn)CIPN進(jìn)展。四是化療對神經(jīng)系統(tǒng)的氧化應(yīng)激損傷。化療的抗腫瘤作用之一是產(chǎn)生活性氧(ROS)以誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡,ROS在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時,亦會影響外周和脊髓神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的生物能量代謝,激活離子通道,并促進(jìn)炎癥事件的發(fā)生,最終導(dǎo)致神經(jīng)神經(jīng)元凋亡和結(jié)構(gòu)損傷,包括微管破壞和脫髓鞘[6]。研究表明,針灸對神經(jīng)系統(tǒng)具有多方面調(diào)節(jié)作用,如針刺足三里可改善神經(jīng)傳導(dǎo)[7]。且針刺可通過靶向Bax防止神經(jīng)元凋亡,并抑制大鼠脊髓損傷后鈉通道Nav 1.3的表達(dá)[8]。同時,可減少外周和脊髓中的促炎細(xì)胞因子[9],其可降低周圍神經(jīng)病變患者血清TNF-α與IFN-γ水平[10]。有研究證實,針灸可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中ROS誘導(dǎo)p38MAPK和ERK活化,進(jìn)而緩解大鼠脊髓損傷后的神經(jīng)性疼痛[11]。因此,針灸治療CIPN亦可能存在多機(jī)制聯(lián)合作用效應(yīng)。

《諸病源候論》卷一載:“血痹者,由體虛邪入于陰經(jīng)故也。血為陰,邪入于血而痹,故為血痹也”,古人認(rèn)為血痹是邪入血分而成的痹癥,化療藥物屬于有毒之品[12]。其可作為外邪閉阻血絡(luò),產(chǎn)生血瘀,進(jìn)而產(chǎn)生刺痛、麻木、冷熱感覺異常[13]。目前,治療CIPN主要以口服藥物為主,如度洛西汀、普瑞巴林、加巴噴汀、甲鈷胺[14],但大多療效甚微,且存在一定毒副作用。且若患者化療后出現(xiàn)嚴(yán)重的嘔吐等胃腸道反應(yīng),服藥則更為困難,而CIPN如不及時干預(yù)可存在嚴(yán)重的并發(fā)癥,影響患者后續(xù)的治療及生存質(zhì)量。針灸具有疏經(jīng)通絡(luò)化瘀、扶正祛邪之用[15],因此針灸治療周圍神經(jīng)病變無疑具有不可替代的優(yōu)勢。CIPN病位在肢體末梢,屬于中醫(yī)學(xué)皮毛的范疇,《素問·痿論》云:“肺主身之皮毛”,太淵穴,為手太陰肺經(jīng)的輸(腧)穴,輸穴分布于掌指或跖趾關(guān)節(jié)之后,經(jīng)氣漸盛,可見太淵穴是經(jīng)氣較為充盈的穴位之一,具有扶正祛邪、通調(diào)血脈的作用[16];手陽明大腸經(jīng)是肺經(jīng)的表經(jīng),且合谷與肺經(jīng)的絡(luò)脈直接相通,合谷穴,出自手陽明大腸經(jīng),為大腸經(jīng)原穴,為大腸經(jīng)原氣所輸注之處,通經(jīng)活絡(luò)、舒筋利節(jié)之力甚強(qiáng);中醫(yī)學(xué)五行學(xué)說中肺屬金,脾屬土,土能生金,脾在體合肌肉而主四肢,四肢的病變常與脾經(jīng)相關(guān),血海穴,出自足太陰脾經(jīng),是四海之一,又稱十二經(jīng)之海,為氣血匯集之處,是氣血輸注出入的重要穴位,具有行氣活血的作用[17];脾胃乃后天氣血生化之源泉,足陽明胃經(jīng)為多氣多血的經(jīng)絡(luò)。足三里穴是足陽明胃經(jīng)合穴,合穴似江河水流匯入湖海,具有溫通活血、疏經(jīng)通絡(luò)改善血液運(yùn)行的作用[18]。太淵、血海、足三里、合谷諸穴合用,相輔相成,共奏活血化瘀、舒經(jīng)通絡(luò)之功。這與相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)太淵、血海、合谷及足三里為治療CIPN高頻穴位的規(guī)律一致[19]。

本研究通過對比針灸聯(lián)合普瑞巴林和單純普瑞巴林治療CIPN的療效發(fā)現(xiàn),聯(lián)合針灸的有效率高于單純普瑞巴林治療組,可見,運(yùn)用針灸臨床治療CIPN具有一定應(yīng)用優(yōu)勢。且太淵、血海、足三里、合谷四穴均位于四肢,安全性高。針灸作為中醫(yī)藥重要治療措施,在治療腫瘤患者中與化療藥物共用,可起到增效減毒的作用[20],臨床可操作性強(qiáng)。針灸刺激人體局部加速血液運(yùn)行,增加局部細(xì)胞的能量代謝,影響細(xì)胞內(nèi)外離子通道的交換[21],可明顯緩解患者的麻木、刺痛等感覺。本研究發(fā)現(xiàn),針灸治療CIPN臨床療效明顯,未增加患者的不良反應(yīng),實用性高,可為臨床治療CIPN提供參考。