吳海武 顧秋平 謝寶全 （贛州市人民醫(yī)院 江西 贛州 341000）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是以腸道慢性遷延性炎癥改變?yōu)樘攸c(diǎn)的腸道疾病，其發(fā)病機(jī)制與環(huán)境﹑飲食﹑精神及免疫有關(guān)，是多因素共同作用的結(jié)果，對其明確的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究［1］。UC 在內(nèi)鏡下以腸道慢性炎癥為特點(diǎn)，患者大多有腹痛﹑腹瀉甚至便血，且與結(jié)腸癌的發(fā)病有密切關(guān)系［2-3］。西藥治療效果不盡人意，藥物不良反應(yīng)較多，復(fù)發(fā)率高，且患者病情容易遷延不愈。近年來，生物治療取得了較好的效果及更高的臨床緩解率，但是高昂的價格及長期用藥帶來的不良反應(yīng)仍是目前面臨的巨大挑戰(zhàn)。因此，尋找一種新的治療UC 的方法是臨床關(guān)注的重點(diǎn)［4-6］。中醫(yī)藥在治療UC 方面也取得了良好的效果，這為UC 的治療提供了新思路［7-9］。另外，大量研究已經(jīng)證實(shí)腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸道免疫系統(tǒng)發(fā)生紊亂，并由此導(dǎo)致UC 的發(fā)生和發(fā)展。動物實(shí)驗(yàn)證明，益生菌可通過抑制腸道炎癥反應(yīng)，緩解小鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎［10］；而臨床采用益生菌治療UC 也得到了認(rèn)可及研究證實(shí)，這為UC 的治療提供了新途徑［11-12］。然而，最近一項(xiàng)關(guān)于益生菌治療UC 的系統(tǒng)綜述分析發(fā)現(xiàn)，并不是所有研究都證明益生菌可有效實(shí)現(xiàn)或維持UC 的緩解［13］。白頭翁湯具有清熱解毒﹑涼血止痢之功效，主治熱毒痢疾［14］?，F(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，白頭翁湯可通過多成分﹑多靶點(diǎn)﹑多途徑治療結(jié)腸癌和克羅恩?。?5-16］。本研究旨在觀察白頭翁湯聯(lián)合益生菌治療UC 患者臨床療效，并探索其相關(guān)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年3 月—2022 年2 月本院消化內(nèi)科收治的60 例輕﹑中度潰瘍性結(jié)腸炎患者，采取隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對照組和觀察組，各30 例。對照組男16 例，女14 例，年齡16~61 歲，平均（36.12±2.40）歲，病程0.8~6.1 年，平均病程（2.21±0.72）年，臨床疾病活動指數(shù)（DAI）評分為（8.14±1.14）分；觀察組男13 例，女17 例，年齡14~59 歲，平均（34.30±2.11）歲，病程1.2~5.7 年，平均病程（2.43±1.22）年，DAI 評分為（8.32±1.42）分。2 組患者在性別﹑年齡﹑病程及DAI 評分等方面無顯著差異（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理道德理事會審核，患者及家屬采取自愿原則，且簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合炎癥性腸病共識指南中的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［17］；（2）經(jīng)腸鏡﹑病理組織學(xué)檢查確診，病變部位在左半結(jié)腸；（3）屬輕﹑中度活動期的UC 患者；（4）年齡18~65 歲；（5）治療前2 周停用相關(guān)治療UC 藥物。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）患有嚴(yán)重器官功能不全疾病的患者；（2）治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者；（3）孕產(chǎn)及哺乳婦女；（4）因各種原因退出者。

1.4 治療方法

對照組單用美沙拉秦治療，給患者口服美沙拉秦腸溶片（莎爾福，Losan Pharma GmbH，規(guī)格：0.5 g），1 g/次，4 次/d，持續(xù)治療4 周。觀察組予以白頭翁湯內(nèi)服，每天1 劑，100 mL/次，2 次/d，持續(xù)治療4 周。處方：白頭翁15 g，延胡索15 g，苦參15 g，槐花15 g，秦皮15 g，白及15 g，黃柏15 g，葛根15 g，黃連6 g，甘草6 g，藥材均來源于贛州市人民醫(yī)院中藥房，并統(tǒng)一負(fù)責(zé)代煎。同時聯(lián)合口服布拉氏酵母菌散（億活，法國BIOCODEX，規(guī)格：0.25 g），0.5 g/次，2 次/d，持續(xù)治療4 周。

1.5 療效評價

治愈：患者的癥狀和體征消失，腸鏡檢查炎癥基本消失；有效：癥狀及體征改善，腸鏡檢查腸道炎癥范圍﹑嚴(yán)重程度改善；無效：癥狀及體征無改善，腸鏡檢查腸道炎癥狀態(tài)及范圍無變化或擴(kuò)大。

1.6 臨床疾病活動指數(shù)（disease activity index，DAI）評分

治療前后參照Mayo 疾病活動指數(shù)［18］進(jìn)行評分，分值越高，患者癥狀越嚴(yán)重，每項(xiàng)0~3 分，總分12 分；積分評估項(xiàng)目包括排便情況﹑便血﹑內(nèi)鏡表現(xiàn)及病情評價等。

1.7 內(nèi)鏡下腸黏膜病變評分

根據(jù)腸鏡檢查鏡下腸黏膜表現(xiàn)進(jìn)行評分，包括紅斑﹑血管紋理﹑黏膜易脆性﹑糜爛﹑潰瘍﹑出血等；正常（0 分）；紅斑﹑血管紋理模糊﹑黏膜輕度易脆性（1 分）；明顯紅斑﹑血管紋理消失﹑黏膜易脆﹑糜爛（2 分）；潰瘍形成﹑自發(fā)性出血（3 分）。

1.8 血清炎癥因子檢測

2 組患者于治療前和治療后4 周取血，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）方法測定血清中促炎細(xì)胞因子IL-1β 和TNF-α 水平。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)以SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

2 組患者臨床癥狀均較治療前改善，且觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 2組患者治療效果比較（n=30） 例

2.2 臨床DAI 評分及腸黏膜病變評分比較

2 組患者治療前臨床DAI 評分無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）；治療4 周后，2 組患者DAI 評分均較治療前降低（P<0.05），且觀察組治療效果優(yōu)于對照組（P<0.05）。2 組患者治療前內(nèi)鏡下腸黏膜病變評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療4 周后，2 組患者腸粘膜病變評分顯著低于治療前（P<0.05），但2 組治療后腸黏膜病變評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 2組DAI及腸黏膜病變評分比較（，n=30） 分

表2 2組DAI及腸黏膜病變評分比較（，n=30） 分

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

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2.3 炎癥細(xì)胞因子水平比較

治療后2 組患者血清TNF-α 及IL-1β 水平明顯低于治療前（P<0.05），且觀察組TNF-α 及IL-1β 水平低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 2組患者炎性細(xì)胞因子水平比較（，n=30） ng/L

表3 2組患者炎性細(xì)胞因子水平比較（，n=30） ng/L

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

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3 討論

UC 是一種慢性非特異性炎癥性腸道疾病，其特征是腸黏膜遷延不愈的炎癥狀態(tài)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，同時也給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。UC 患者腸道黏膜屏障功能異常，腸黏膜通透性增加，腸道菌群失調(diào)移位，進(jìn)一步誘發(fā)了免疫異常激活，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子失衡，促炎癥細(xì)胞抑制釋放增多，從而引起腸黏膜的損傷［19］。益生菌可通過平衡腸道菌群結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)腸道免疫功能，減少炎癥細(xì)胞因子的釋放，緩解腸道炎癥損傷［11］。益生菌可改善UC 的臨床癥狀及緩解腸道炎癥狀態(tài)，可作為輔助藥物在UC 的臨床治療中應(yīng)用廣泛，其臨床療效也令人鼓舞［20］。

近年來，中醫(yī)藥被廣泛應(yīng)用于UC 的治療，并取得了較好的臨床效果，也使其在臨床研究中備受關(guān)注［21］。在多項(xiàng)臨床薈萃研究中顯示，中藥可通過調(diào)節(jié)腸道菌群的代謝進(jìn)而影響腸道黏膜屏障功能改善UC 的腸道炎癥反應(yīng)［22］。越來越多的研究表明腸道菌群是中醫(yī)治療 UC 的新靶點(diǎn)，例如，中藥可以在 UC 治療期間豐富有益細(xì)菌種類并減少有害細(xì)菌［23］。中藥可以通過豐富有益菌群和產(chǎn)生短鏈脂肪酸的菌群，減少致病菌，從而改變腸道菌群的組成，緩解腸道炎癥反應(yīng)［23］。有研究顯示，白頭翁湯具有較強(qiáng)的抗氧化與免疫調(diào)節(jié)作用，降低大鼠結(jié)腸指數(shù)﹑ 潰瘍面積﹑ 結(jié)腸組織中 TNF-β 和IL-8含量以及激活過氧化物酶活性［24-25］，且其處方組成黃連﹑黃柏在藥理學(xué)中具有廣譜抗菌作用，能殺滅腸道多種致病菌［26］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，白頭翁可有效抑制腸道金黃色葡萄球菌及痢疾桿菌，說明其有一定的抗菌效果及調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。因此，我們認(rèn)為中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)腸道菌群平衡中發(fā)揮著重要作用，而均衡的菌群關(guān)系對緩解UC 腸道炎癥不可或缺，二者的協(xié)同作用或許可為UC 的臨床治療帶來新的思路。在本研究中，采用白頭翁湯聯(lián)合益生菌治療UC 患者，結(jié)果顯示患者的臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，觀察組患者血清中IL-1β 及TNF-α表達(dá)也明顯下降且優(yōu)于對照組（P<0.05），這表明白頭翁湯聯(lián)合益生菌對UC 腸道炎癥具有良好的抑制作用，其主要機(jī)制通過調(diào)控腸黏膜上皮細(xì)胞免疫平衡功能，減輕促炎因子對結(jié)腸黏膜的損傷，促進(jìn)黏膜愈合。另外，在研究中也發(fā)現(xiàn)，2 組患者治療后的內(nèi)鏡評分均較前改善，腸黏膜病變評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，我們認(rèn)為是與治療時間周期短有關(guān)，為此將繼續(xù)觀察該治療方案的長期效果及安全性研究。

UC 在中醫(yī)辨證中為脾虛濕熱內(nèi)蘊(yùn)，治療則需益氣健脾﹑涼血解毒﹑化瘀止血。白頭翁湯功能清熱解毒﹑涼血止痢，我們認(rèn)為白頭翁湯用于治療UC 可明顯改善患者的臨床癥狀，白頭翁湯與益生菌在治療腸道炎癥疾病過程中有協(xié)同作用，且中藥的副作用較小﹑價格便宜，值得進(jìn)行臨床推廣。