孫凱旋，修銀玲，陸曉黎，于月新

（北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，沈陽 110016）

多囊卵巢綜合征 （polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，發(fā)病率為5%～10%［1］。近年來，PCOS診斷與治療都取得顯著進展，PCOS患者妊娠并發(fā)癥及子代健康逐漸成為關(guān)注的話題。PCOS患者妊娠后出現(xiàn)妊娠期并發(fā)癥以及不良產(chǎn)科結(jié)局的風險高于健康人群［2］。PCOS是發(fā)生妊娠期糖尿病 （gestational diabetes，GDM） 的高危因素。PCOS患者發(fā)生早期流產(chǎn)的風險是正常人群的2～4倍［3］。其原因可能與高雄激素血癥、高胰島素血癥、卵泡發(fā)育環(huán)境紊亂等有關(guān)。

抗米勒管激素 （anti-Müllerian hormone，AMH）臨床上一直用于評估卵巢儲備功能、多囊卵巢綜合征輔助診斷、卵巢早衰預(yù)測以及輔助生殖技術(shù)中卵巢反應(yīng)敏感性［4］。研究［5］表明PCOS患者血清AMH水平明顯高于其他患者，AMH可用于估測PCOS表型的嚴重程度和輔助生殖治療 （assisted reproduction treatment，ART） 期間卵巢過度刺激綜合征 （ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS） 發(fā)生的風險。在接受ART的PCOS患者中為了降低OHSS發(fā)生的風險，擇期行凍融胚胎移植 （frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET） 比例明顯增加。一項多中心、隨機研究［6］顯示，PCOS患者在FET周期中的活產(chǎn)率明顯高于新鮮胚胎移植周期。

已有研究［7］顯示，PCOS女性中高水平AMH與早產(chǎn)有關(guān)。AMH水平對PCOS患者FET周期妊娠結(jié)局的影響鮮有報道。本研究探討高水平AMH對PCOS患者FET周期妊娠結(jié)局的影響，旨在為輔助生殖助孕的PCOS患者獲得較好的臨床結(jié)局提供有意義的參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及分組

收集2019年1月至2021年6月于北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科進行FET的PCOS患者的臨床資料。本研究獲得北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會的批準（202H2022KPJ015）。納入標準：（1） 符合PCOS臨床診斷標準［8］；（2） 接受體外受精胚胎移植助孕，且進行FET周期移植；（3） AMH>4 ng/mL；（4） FET周期均采用激素替代治療 （hormone replacement therapy，HRT）方案調(diào)整內(nèi)膜。排除標準：（1） 新鮮移植周期妊娠分娩者；（2） 行胚胎植入前需要遺傳學(xué)診斷/篩查患者；（3） 資料不全。

本研究共納入180例。根據(jù)患者基礎(chǔ)血清AMH水平，按照文獻［9］AMH水平評估方法，將AMH屬于75～90百分位的患者為Ⅰ組 （n= 108），AMH中位數(shù)為6.12 ng/mL；AMH屬于90百分位以上患者為Ⅱ組（n= 72），AMH中位數(shù)為8.12 ng/mL。

1.2 FET周期內(nèi)膜準備方案

HRT準備。于月經(jīng)周期第3天至第5天采用B超監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度，當天給予戊酸雌二醇 （2 mg），2次/d。7 d后監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度，厚度<6 mm時則加用戊酸雌二醇 （3 mg），2次/d，連續(xù)服用5 d，采用B超監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度，厚度<8 mm時加用戊酸雌二醇（4 mg），2次/d，總服用周期≤21 d。如果治療后子宮內(nèi)膜厚度<8 mm，則取消周期；服藥時間>12 d，子宮內(nèi)膜厚度>8 mm時則檢測血雌激素 （estradiol，E2） 水平，E2為200 pmol/L時繼續(xù)服用戊酸雌二醇片，同時肌肉注射黃體酮 （40 mg/d）。內(nèi)膜轉(zhuǎn)化3 d后移植卵裂期胚胎，內(nèi)膜轉(zhuǎn)化5 d后移植囊胚。移植完成后繼續(xù)給予肌肉注射黃體酮 （40～60 mg/d）至妊娠10～12周。

1.3 FET周期移植胚胎情況

FET時按照玻璃化解凍程序?qū)ε咛ミM行復(fù)蘇，并按照2017年人類體外受精-胚胎移植實驗室操作專家共識［10］對胚胎進行評級。每個患者移植1個或2個胚胎。對于移植2次以上胚胎移植失敗和年齡>35歲患者，則可以移植2個胚胎。

1.4 數(shù)據(jù)采集

收集患者各項臨床指標，包括年齡、體質(zhì)量指數(shù) （body mass index，BMI），基礎(chǔ)血清AMH、基礎(chǔ)卵泡刺激素 （follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、促黃體生成素 （luteotropic hormone，LH）、E2水平，基礎(chǔ)疾病 （高血壓、糖尿病），妊娠期并發(fā)癥 （陰道流血、妊娠劇吐、妊娠期糖尿病和妊娠期血小板減少癥、前置胎盤、胎盤早剝、羊水過少或羊水過多以及胎膜早破等），妊娠結(jié)局［流產(chǎn)、宮內(nèi)胎兒死亡 （intrauterine fetal demise，IUFD）、宮外孕、早產(chǎn)］，不孕因素 （不孕時間、男方因素、子宮內(nèi)膜異位癥和輸卵管因素） 及FET周期指標 （取卵周期的獲卵數(shù)量、移植卵裂期胚胎占比、移植第5天或第6天囊胚占比）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料，采用M（P25～P75） 表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料采用率 （%） 表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般臨床指標比較

結(jié)果顯示，180例患者年齡 （30.12±4.16） 歲，BMI （25.21±2.98） kg/m2，AMH中位數(shù)為7.21 mg/L。2組患者年齡、BMI、血清基礎(chǔ)FSH、LH、孕前基礎(chǔ)疾病 （高血壓、糖尿?。?比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （均P>0.05）。而Ⅱ組E2水平高于Ⅰ組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.05）。見表1。

表1 2組患者臨床指標比較Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 2組患者不孕因素及FET周期指標比較

結(jié)果顯示，2組患者不孕時間、男方因素、子宮內(nèi)膜異位癥和輸卵管因素比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P> 0.05）。2組取卵周期的獲卵中位數(shù)均為20。移植卵裂期胚胎占比和移植第5天或第6天囊胚占比2組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （P> 0.05），見表2。

表2 2組患者不孕因素及FET周期指標比較Tab.2 Comparison of infertility factors and FET cycle indicators in the two groups of patients

2.3 2組患者妊娠期并發(fā)癥及妊娠結(jié)局比較

結(jié)果顯示，2組患者妊娠劇吐、陰道流血、流產(chǎn)、雙胎流產(chǎn)、IUFD比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P> 0.05）。早產(chǎn)發(fā)生率Ⅱ組顯著高于Ⅰ組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.05）。2組妊娠晚期并發(fā)癥 （前置胎盤、胎盤早剝、子癇前期、胎膜早破、妊娠期糖尿病、羊水過多、羊水過少） 發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （均P>0.05）。見表3。

表3 2組患者妊娠期并發(fā)癥及妊娠結(jié)局比較［n （%）］Tab.3 Comparison of complications during pregnancy and pregnancy outcomes between the two groups ［n （%）］

3 討論

本研究結(jié)果顯示，Ⅱ組中50%患者發(fā)生早產(chǎn)；與Ⅰ組比較Ⅱ組早產(chǎn)發(fā)生率顯著增高 （P< 0.05），可見AMH水平更高的PCOS患者FET周期妊娠具有早產(chǎn)風險；而2組妊娠期相關(guān)并發(fā)癥比較無統(tǒng)計學(xué)差異 （均P> 0.05）。STEGMANN等［11］研究發(fā)現(xiàn)妊娠期AMH高水平可增加早產(chǎn)風險，PCOS患者AMH水平可能高出正常水平的2～3倍，這種高水平AMH可能會導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，因此建議在妊娠早期進行AMH水平篩查來降低早產(chǎn)發(fā)生率。

HSU等［7］研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)分娩患者AMH水平明顯高于足月分娩患者 （18 ng/mL vs.6.4 ng/mL，P<0.01），且AMH水平高于90百分位 （20 ng/mL） 的35例患者均發(fā)生早產(chǎn)，認為AMH可能在妊娠期間抑制子宮肌層增生，導(dǎo)致子宮容積受限和早產(chǎn)風險增加。AMH的Ⅱ型受體位于子宮肌層、子宮內(nèi)膜和腺體細胞的表面。也有研究［12］證實，AMH在具有AMH受體的腫瘤中抑制細胞周期并誘導(dǎo)細胞凋亡。目前AMH作為子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的輔助治療手段正在熱點研究中。另外，妊娠早期高水平AMH可能直接影響胎盤蛻膜化。有研究［13］顯示，健康正常妊娠中AMH直到分娩前每3個月都會下降，然而PCOS患者AMH水平在妊娠過程中下降幅度很小，并且與非PCOS患者比較明顯升高。本研究中AMH水平高于90百分位患者也有足月分娩者，說明AMH與早產(chǎn)之間關(guān)系比較復(fù)雜，不能單純采用AMH水平來判斷。VALDIMARSDOTTIR等［14］研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PCOS婦女AMH水平較高，而高AMH水平與不良妊娠結(jié)局 （早產(chǎn)或低出生體質(zhì)量） 風險增加無關(guān)。本研究結(jié)果顯示AMH高水平與早產(chǎn)相關(guān)，與以往研究結(jié)果不一致，尚須進一步論證。

FET可采用自然周期 （natural cycle，NC） 方案或HRT周期方案調(diào)整內(nèi)膜進行移植。在NC中排卵后會有黃體形成，而HRT周期因為下丘腦-垂體抑制、外源激素誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜成熟而無黃體形成。在妊娠早期胎盤尚未形成，黃體是生殖激素的主要來源。因此，推測黃體在子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化及胚胎著床早期起著至關(guān)重要的作用。盡管有外源性E2和孕酮的支持，但缺乏其他重要黃體相關(guān)因子對子宮內(nèi)膜成熟的促進作用，可能會導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。另有觀察性研究［15］評估FET周期后新生兒和產(chǎn)婦結(jié)局發(fā)現(xiàn)，由于缺乏黃體，HRT周期中產(chǎn)后大出血 （孕齡大）、早產(chǎn)和妊娠期高血壓的發(fā)生率明顯高于NC和促排卵周期。CONRAD等［16］研究也發(fā)現(xiàn)HRT周期有較高的子癇前期發(fā)生率 （12.8%） 和重度子癇后癥狀（9.6%）。然而本研究中PCOS患者無規(guī)律排卵，納入的研究對象均為HRT周期調(diào)整內(nèi)膜，子癇前期發(fā)生率較低 （1.3%）。此外，1項接受FET和HRT 6 886例婦女研究［17］顯示，HRT組早產(chǎn)率明顯高于NC組 （OR=1.78，95%CI：1.39～2.28，P< 0.001）。因此，在接受FET的PCOS患者中早產(chǎn)比子癇前期更值得關(guān)注，尤其是對于AMH水平高于90百分位的患者。

綜上所述，高水平AMH可能有增加PCOS患者FET周期早產(chǎn)的風險，尤其對于AMH水平高于90百分位患者妊娠晚期加強隨訪非常必要。本研究屬于回顧性研究，研究對象僅為PCOS患者，缺乏非PCOS患者進行對照；另外，未能僅針對單胎妊娠，未排除AMH高水平對PCOS患者子宮容積的影響。今后需系統(tǒng)分析FET周期中可能影響妊娠結(jié)局的因素來進一步論證。