王 磊,程繼偉,趙偉峰

(新鄭市人民醫(yī)院a.急診科; b.重癥監(jiān)護(hù)室,河南 新鄭 451150)

有機磷農(nóng)藥中毒是我國急診科中最常見的危重病癥之一,通常由口服有機磷農(nóng)藥所致。有機磷農(nóng)藥主要通過對乙酰膽堿酯酶的抑制而造成膽堿能神經(jīng)持續(xù)的沖動,最終導(dǎo)致先興奮后衰竭的一系列毒蕈堿樣、煙堿樣、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[1]。呼吸衰竭是急性有機磷農(nóng)藥中毒最常見的并發(fā)癥,也是造成患者死亡最主要的原因,隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步,呼吸衰竭癥狀雖可得到及時的改善,但尋找影響肺功能以及預(yù)后情況的特異性指標(biāo)仍是臨床上關(guān)注的重點[2]。唾液酸化糖鏈抗原(krebs von den Lungen-6,KL-6)是一種黏蛋白樣糖蛋白,存在于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和細(xì)支氣管上皮細(xì)胞表面,當(dāng)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞受到損害時可增強其在血清中的表達(dá);轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)是一種免疫抑制分子,可表達(dá)免疫反應(yīng)的發(fā)生和進(jìn)展。相關(guān)研究[3]認(rèn)為,KL-6、TGF-β可參與呼吸衰竭等多種疾病的發(fā)生?；诖?本研究探討血清KL-6、TGF-β水平與急性有機磷農(nóng)藥中毒患者肺功能的關(guān)系,并對預(yù)后的影響因素進(jìn)行分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象

經(jīng)新鄭市人民醫(yī)院倫理委員會審批同意后,選取2019年2月至2023年1月于本院接受治療的125例急性有機磷農(nóng)藥中毒患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):1)符合急性有機磷農(nóng)藥中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。2)符合呼吸衰竭的診斷:動脈血二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)>50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),動脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen,PaO2)<60 mmHg。3)僅口服單一類農(nóng)藥,且于12 h內(nèi)接受治療。4)無肝臟毒性藥物服用史。5)患者及家屬均知曉本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):1)合并肺水腫、肺結(jié)核、急性呼吸窘迫綜合征等其他引起呼吸衰竭的疾病。2)合并心腦血管損傷。3)合并其他惡性腫瘤。4)合并血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病。5)合并精神障礙性疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集及分組

患者入院后均采集年齡、性別、體重、身高、基礎(chǔ)疾病、服農(nóng)藥至就診時間、服農(nóng)藥劑量等臨床資料,評估患者的生理狀況。根據(jù)有無呼吸衰竭情況將其分為呼吸衰竭組82例和非呼吸衰竭組43例。

1.2.2 治療方法

所有患者入院后均迅速接受救治,徹底洗胃,同時配合導(dǎo)泄、吸附,早期足量地給予解磷定治療。對于存在毒蕈堿樣、煙堿樣、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者及時給予對癥拮抗治療,同時配合大量的補液。

1.2.3 亞分組方法

根據(jù)呼吸衰竭組患者的生存情況將患者亞分組為生存組和死亡組,對比2組患者的差異性臨床數(shù)據(jù),采用多因素Logistics回歸分析導(dǎo)致患者死亡的危險因素。

1.2.4 觀察指標(biāo)及檢測方法

1)血清因子水平:采集患者入院后第2天的空腹靜脈血5 mL,檢測血糖、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、KL-6以及TGF-β水平。2)肺功能:采用心肺功能儀(柯洛德,型號:PowerCube-ST)檢測患者入院時的肺功能情況,包括用力肺活量(forced vital capacity,FVC)以及第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in1second,FEV1)水平。3)血氣分析:采用血氣分析儀(西門子,型號:Rapidlab 1265)檢測患者的PaCO2以及PaO2水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較

2組患者的年齡、性別、BMI值、空腹血糖和基礎(chǔ)疾病比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05);呼吸衰竭組的服農(nóng)藥量、服農(nóng)藥至就診時間和PaCO2、PCT水平均高于非呼吸衰竭組,PaO2水平低于非呼吸衰竭組(均P<0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

2.2 2組血清KL-6、TGF-β水平及肺功能比較

呼吸衰竭組患者的血清KL-6、TGF-β水平均高于非呼吸衰竭組(P<0.05),FVC、FEV1水平均低于非呼吸衰竭組(P<0.05)。見表2。

表2 2組血清KL-6、TGF-β水平及肺功能比較

2.3 血清KL-6、TGF-β水平與肺功能的相關(guān)性

血清KL-6、TGF-β與FVC、FEV1水平均呈負(fù)相關(guān)性(均P<0.05)。見表3、圖1。

圖1 血清KL-6、TGF-β水平與肺功能的相關(guān)性

表3 血清KL-6、TGF-β水平與肺功能的相關(guān)性

2.4 呼吸衰竭組亞分組患者的一般資料比較

根據(jù)呼吸衰竭組的預(yù)后情況,最終生存組納入54例,死亡組納入28例。2組患者的年齡、性別、BMI值和阿托品用量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05);生存組的服農(nóng)藥量和PaCO2水平低于死亡組,KL-6、TGF-β、PaO2、FVC和FEV1水平均高于死亡組(P<0.05)。見表4。

表4 呼吸衰竭組亞分組患者的一般資料比較

2.5 影響預(yù)后的相關(guān)因素

將兩亞組患者存在差異性的臨床數(shù)據(jù)納入多因素Logistics回歸分析中顯示,服農(nóng)藥量(OR=0.929,P=0.045)、KL-6(OR=0.976,P<0.001)、TGF-β(OR=0.548,P=0.032)以及PaCO2(OR=0.731,P=0.047)水平是導(dǎo)致患者死亡的危險因素(均P<0.05)。見表5。

表5 影響預(yù)后的多因素Logistics回歸分析

3 討論

急性有機磷農(nóng)藥中毒的重度癥狀表現(xiàn)為針尖樣瞳孔、呼吸極度困難、休克,甚至可通過血腦屏障抑制呼吸中樞造成呼吸衰竭的發(fā)生,進(jìn)而導(dǎo)致死亡[5]。臨床上探討急性有機磷農(nóng)藥中毒患者的相關(guān)異常指標(biāo),可為降低呼吸衰竭的并發(fā)癥以及病死率帶來積極作用。有研究[6]表明,KL-6作用于肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞以及部分基底細(xì)胞,當(dāng)服用有機磷農(nóng)藥導(dǎo)致膽堿酯酶大量蓄積,可造成KL-6水平的異常升高。本研究通過對比發(fā)生呼吸衰竭和未發(fā)生呼吸衰竭患者的KL-6水平發(fā)現(xiàn),呼吸衰竭組患者的KL-6水平明顯高于對照組,這表明中毒程度越重的患者會表現(xiàn)為KL-6水平的升高,而KL-6可促進(jìn)肺纖維細(xì)胞的增殖分化,加重肺纖維化進(jìn)程,嚴(yán)重?fù)p傷患者肺功能情況,最終表現(xiàn)為急性呼吸衰竭。在羅璧君等[7]在對呼吸衰竭患者的研究中發(fā)現(xiàn),呼吸衰竭患者的血清KL-6水平明顯高于未發(fā)生呼吸衰竭的患者,與本研究結(jié)果一致。TGF-β的表達(dá)與組織器官的纖維化有關(guān),當(dāng)細(xì)胞缺氧時則會釋放大量的TGF-β誘導(dǎo)肺動脈外膜的增生,加劇肺纖維化而導(dǎo)致肺功能下降,進(jìn)一步加重呼吸衰竭情況。本研究發(fā)現(xiàn),急性有機磷農(nóng)藥中毒后發(fā)生呼吸衰竭的患者TGF-β水平明顯升高,且肺功能更差,DUECKER等[8]對肺炎患者發(fā)生呼吸衰竭的研究也得到了相似的結(jié)果。血清TGF-β水平的升高提示著肺部損傷的加重,有機磷農(nóng)藥可損傷機體的多種細(xì)胞而出現(xiàn)缺氧狀態(tài),使免疫系統(tǒng)活化淋巴T細(xì)胞或B細(xì)胞而產(chǎn)生大量的TGF-β以促進(jìn)肺血管的重塑,血管纖維增厚后造成管腔狹窄,導(dǎo)致肺血管阻力增加。本研究通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)血清KL-6和TGF-β水平與肺功能狀況具有聯(lián)系,這可能與二者均參與呼吸衰竭的發(fā)病機制、造成肺功能的減退所致,李鋒等[9]的研究也提出了相同的觀點。

呼吸衰竭是急性有機磷農(nóng)藥中毒最常見的并發(fā)癥,且患者的病死率較高,了解有機磷農(nóng)藥中毒后呼吸衰竭患者造成死亡的危險因素,對降低病死率具有重要意義[10]。本研究通過多因素Logistics回歸分析發(fā)現(xiàn),服農(nóng)藥量和KL-6、TGF-β以及PaCO2水平是導(dǎo)致患者死亡發(fā)生的危險因素。當(dāng)有機磷進(jìn)入人體后與膽堿酯酶結(jié)合,導(dǎo)致分解乙酰膽堿的能力下降而使乙酰膽堿在體內(nèi)過度積聚,最終使中樞神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)在過度興奮后發(fā)生衰竭,從而造成呼吸衰竭或死亡。既往研究[11]顯示,有機磷農(nóng)藥中毒的嚴(yán)重程度與農(nóng)藥的服用劑量相關(guān),患者服用劑量越大,毒性損傷就越嚴(yán)重,患者預(yù)后情況就越差。PaCO2水平可衡量肺泡通氣情況,同時也是反映酸堿平衡中呼吸因素的重要指標(biāo),PaCO2水平越高表示患者呼吸衰竭越嚴(yán)重。XU等[12]的研究認(rèn)為,CO2潴留會導(dǎo)致PaCO2水平的升高,而加重急性有機磷農(nóng)藥中毒患者的先興奮后抑制現(xiàn)象,甚至造成呼吸驟停而導(dǎo)致患者死亡。而相關(guān)研究[13]已證實KL-6的變化與患者的肺功能嚴(yán)重程度密切相關(guān),不僅可用作病毒性肺炎的輔助診斷還能及早發(fā)現(xiàn)病情變化,預(yù)測患者的預(yù)后情況。TGF-β的表達(dá)在改善重度急性有機磷農(nóng)藥中毒的患者中具有重要意義,可將其用于預(yù)測患者的預(yù)后情況[14]。

綜上所述,血清KL-6、TGF-β水平可預(yù)測急性有機磷農(nóng)藥中毒患者發(fā)生呼吸衰竭后的肺功能情況以及預(yù)后生存狀況。本研究的不足之處在于為單中心研究,且尚未進(jìn)一步研究血清KL-6、TGF-β的作用機制,需進(jìn)一步驗證本研究結(jié)論。