房 灝，吳一希，2，吳 萍**

1蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院 藥學(xué)部，常州 213003；2徐州醫(yī)科大學(xué) 臨床藥學(xué)系，徐州 221000

雙膦酸鹽是指南推薦為一線用藥的抗骨質(zhì)疏松癥藥物，唑來(lái)膦酸是第3 代含氮雙膦酸鹽藥物，近年來(lái)臨床應(yīng)用愈加廣泛，但是越來(lái)越多的報(bào)道指出該藥可導(dǎo)致多種藥物不良反應(yīng)，其中急性期反應(yīng)、腎損傷、低鈣血癥、頜骨壞死等發(fā)生率較高或癥狀較重[1，2]，故實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)十分必要。本研究對(duì)住院骨質(zhì)疏松癥患者唑來(lái)膦酸用藥情況進(jìn)行回顧性分析，探討專(zhuān)科臨床藥師開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)的切入點(diǎn)，為臨床合理應(yīng)用唑來(lái)膦酸提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年1～12 月本院收治的280 例骨質(zhì)疏松癥患者作為研究對(duì)象，所有患者均是首次使用唑來(lái)膦酸，且符合 《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》（2017 年版）[3]中骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能等基本資料不全者，合并惡性腫瘤者。

1.2 研究方法

首先以2022 年1～9 月本院接受唑來(lái)膦酸治療的220 例骨質(zhì)疏松癥患者為研究對(duì)象，結(jié)合患者年齡、肝腎功能和骨密度等基本資料，分析唑來(lái)膦酸用藥合理性，對(duì)給藥過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題按不同類(lèi)型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，采用柏拉圖法確定唑來(lái)膦酸臨床應(yīng)用存在的主要問(wèn)題（累計(jì)構(gòu)成比為0%～80%的因素）。針對(duì)主要問(wèn)題提出藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議，明確原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者唑來(lái)膦酸治療住院藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，對(duì)2022 年10～12 月于本院接受唑來(lái)膦酸治療的骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，比較藥學(xué)監(jiān)護(hù)前后合理用藥情況。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

以注射用唑來(lái)膦酸藥品說(shuō)明書(shū)為基礎(chǔ)，參考《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療指南》（2017 年版）[3]和《骨改良藥物安全性管理專(zhuān)家共識(shí)》（2021 年版）[4]等臨床相關(guān)指南，參照藥物利用評(píng)價(jià)方法，建立唑來(lái)膦酸藥物利用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)價(jià)細(xì)則包括3 個(gè)一級(jí)指標(biāo)、8 個(gè)二級(jí)指標(biāo)。唑來(lái)膦酸的合理用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

表1 唑來(lái)膦酸用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 唑來(lái)膦酸用藥問(wèn)題

2022 年1～9 月診斷為骨質(zhì)疏松癥患者共220例，11 例（5.00%）唑來(lái)膦酸用藥合理，209 例（95.00%）用藥不合理。未監(jiān)測(cè)尿鈣磷、非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥不合理應(yīng)用、未監(jiān)測(cè)骨代謝標(biāo)志物、維生素D不合理應(yīng)用為唑來(lái)膦酸臨床應(yīng)用存在的主要用藥問(wèn)題，見(jiàn)圖1。

圖1 骨質(zhì)疏松癥患者唑來(lái)膦酸不合理用藥問(wèn)題柏拉圖法分析結(jié)果

2.2 主要問(wèn)題分析及治療建議

2.2.1 用藥指征 ①無(wú)適應(yīng)證用藥：220 例患者中，無(wú)唑來(lái)膦酸用藥指征者3 例（1.36%）。用藥建議：根據(jù)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》（2017 版）規(guī)定的抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療適應(yīng)證，如患者對(duì)口服藥物不能耐受或禁忌，或存在高骨折風(fēng)險(xiǎn)，考慮使用注射類(lèi)制劑如唑來(lái)膦酸。②存在用藥禁忌證：220 例患者中，6 例（2.73%）存在用藥禁忌：3 例（1.36%）肌酐清除率＜35 mL·min-1者，3 例（1.36%）經(jīng)過(guò)血清白蛋白矯正后明確有“低鈣血癥”。用藥建議：因唑來(lái)膦酸主要經(jīng)過(guò)腎臟清除，應(yīng)用唑來(lái)膦酸前應(yīng)評(píng)估腎臟功能，肌酐清除率＜35 mL·min-1者禁用。對(duì)于低鈣血癥的患者，唑來(lái)膦酸會(huì)影響鈣沉積，加重低鈣血癥，需糾正低鈣血癥后給藥。

2.2.2 用藥過(guò)程 ①監(jiān)測(cè)指標(biāo)：220 例患者均在用藥前監(jiān)測(cè)血鈣、血磷值、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能和堿性磷酸酶水平。209 例（95.00%）未監(jiān)測(cè)尿鈣、尿鈉，103 例（46.82%）未監(jiān)測(cè)骨代謝標(biāo)志物。用藥建議：血、尿常規(guī)，肝腎功能，血鈣、磷和堿性磷酸酶水平為基本實(shí)驗(yàn)室檢查，因同時(shí)檢查血鈣磷與尿鈣磷才能全面反映體內(nèi)鈣磷代謝情況，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物是藥物治療依從性和療效評(píng)價(jià)的依據(jù)之一，應(yīng)用唑來(lái)膦酸前應(yīng)評(píng)估這些項(xiàng)目。②基礎(chǔ)措施：23 例（10.46%）未補(bǔ)充鈣劑，88 例（40.00%）維生素D 劑應(yīng)用不合理，其中，45 例（20.45%）單用阿法骨化醇，42例（19.09%）單用無(wú)肝功能損傷患者補(bǔ)充骨化三醇，1 例（0.46%）應(yīng)用阿法骨化醇+骨化三醇。用藥建議：鈣劑和維生素D 的補(bǔ)充應(yīng)貫穿骨質(zhì)疏松癥治療始終，鈣元素推薦的最大劑量不超過(guò)2000 mg·d-1[5]，活性維生素D 補(bǔ)充劑量為0.2～2.0 μg·d-1[6]，肝功能正常者選擇阿法骨化醇，肝功能異常者選擇骨化三醇，對(duì)于維生素D 缺乏的骨質(zhì)疏松癥患者，聯(lián)合補(bǔ)充普通維生素D 和活性維生素D。③用法用量：200例（100.00%）唑來(lái)膦酸用量和輸注時(shí)間合理，在水化處理方面，71 例（32.27%）水化不合理。用藥建議：每次唑來(lái)膦酸5 mg，每年輸注一次，每次輸注15 min以上。結(jié)合相關(guān)循證學(xué)證據(jù)，用藥前后分別靜脈給予250 mL 生理鹽水水化[7-9]，以促進(jìn)藥物排泄。

2.2.3 用藥結(jié)果 為干預(yù)唑來(lái)膦酸引起的急性期反應(yīng)，157 例（71.36%）非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用不合理，其中，13 例（5.91%）使用唑來(lái)膦酸前預(yù)防給藥，121 例（55.00%）在使用唑來(lái)膦酸后體溫未超過(guò)38.5℃情況下應(yīng)用了非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥，23 例（10.45%）應(yīng)用二聯(lián)及以上非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥物。用藥建議：對(duì)于唑來(lái)膦酸引起的急性期反應(yīng)，體溫≥38.5℃給予非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥，持續(xù)高熱考慮聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。

2.3 住院骨質(zhì)疏松癥患者唑來(lái)膦酸治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

結(jié)合住院骨質(zhì)疏松癥患者唑來(lái)膦酸治療過(guò)程中的常見(jiàn)問(wèn)題、骨質(zhì)疏松癥疾病特點(diǎn)和唑來(lái)膦酸的作用特點(diǎn)，明確藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，見(jiàn)圖2。

圖2 住院骨質(zhì)疏松癥患者唑來(lái)膦酸藥物治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式

2.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式實(shí)施前后骨質(zhì)疏松癥患者唑來(lái)膦酸用藥合理率比較

2022 年10～12 月（住院藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式實(shí)施后）診斷為骨質(zhì)疏松癥的患者共60 例，根據(jù)制定的藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，70.00%（42例）唑來(lái)膦酸用藥合理，明顯高于模式實(shí)施前的5.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式實(shí)施后，唑來(lái)膦酸臨床應(yīng)用主要問(wèn)題的改善情況見(jiàn)表2。

表2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)施前后骨質(zhì)疏松癥患者唑來(lái)膦酸治療主要不合理問(wèn)題發(fā)生率

3 討論

唑來(lái)膦酸應(yīng)用后不良反應(yīng)涉及消化、心血管、神經(jīng)、血液、運(yùn)動(dòng)、內(nèi)分泌等多系統(tǒng)，其中用藥急性期反應(yīng)發(fā)生率較高，包括發(fā)熱（約15%）、關(guān)節(jié)痛（約5%）、肌肉痛（約8%）、頭痛（約7%）等，故對(duì)唑來(lái)膦酸實(shí)施個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)是值得重視的問(wèn)題[10-12]。從柏拉圖法分析結(jié)果可以看出，非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥不合理應(yīng)用與維生素D 的不合理應(yīng)用為本院唑來(lái)膦酸臨床應(yīng)用的主要藥物相關(guān)問(wèn)題?！对l(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》（2017 年版）指出，唑來(lái)膦酸用藥后具有明顯急性期反應(yīng)癥狀且較難控制的患者，可用非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥治療，不建議應(yīng)用唑來(lái)膦酸前預(yù)防性使用非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥。同時(shí)聯(lián)用非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)疊加，引發(fā)嚴(yán)重的腎臟損害，故不建議聯(lián)合應(yīng)用非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥。既往研究認(rèn)為水化治療能夠明顯緩解急性期反應(yīng)相關(guān)癥狀[13，14]，減少不必要非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥物的應(yīng)用，還可以改善該藥導(dǎo)致的腎功能損傷，但是，也有報(bào)道認(rèn)為水化量過(guò)高會(huì)引起急性失代償性心力衰竭。因此，對(duì)唑來(lái)膦酸用藥前后的水化治療進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)非常必要。

近年研究還發(fā)現(xiàn)[15]，維生素D 類(lèi)藥物不僅可以促進(jìn)腸道對(duì)鈣的吸收，也可以減少唑來(lái)膦酸引起的急性期反應(yīng)。KE L 等[16]對(duì)2095 名接受唑來(lái)膦酸治療的骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行分析，觀察到用藥后出現(xiàn)發(fā)熱癥狀患者的血清25-羥基維生素D 水平明顯低于無(wú)發(fā)熱癥狀患者，且血清25-羥基維生素D 水平每增加10 ng·mL-1，唑來(lái)膦酸相關(guān)發(fā)熱的發(fā)生機(jī)率會(huì)降低14%（P=0.0188）。陳俊敏[17]研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥發(fā)熱患者的血清25-羥基維生素D 水平明顯低于非發(fā)熱患者，其中發(fā)熱、卡他癥狀、肌肉疼痛、骨痛加劇癥狀的出現(xiàn)與血清25-羥基維生素D水平均存在相關(guān)性。因此，對(duì)接受唑來(lái)膦酸治療的骨質(zhì)疏松癥患者，首先建議監(jiān)測(cè)血清25-羥基維生素D 水平，對(duì)于血清25-羥基維生素D 水平低下者，建議補(bǔ)充至正常水平再接受唑來(lái)膦酸治療。

綜上所述，基于住院骨質(zhì)疏松癥患者唑來(lái)膦酸治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式，可以規(guī)范唑來(lái)膦酸的臨床應(yīng)用，該模式以單個(gè)藥物為切入點(diǎn)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，是精準(zhǔn)醫(yī)療背景下如何實(shí)施精準(zhǔn)用藥監(jiān)護(hù)的實(shí)證，可作為臨床藥師開(kāi)展住院骨質(zhì)疏松癥患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)的參考，也可為臨床醫(yī)師規(guī)范用藥提供思路。