楊 健，郭麗萍，萬(wàn) 盟，趙 拯

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）藥學(xué)部，南京 210006

利奧西呱（riociguat）是一種新型的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（soluable guanylated cyclase，sGC）激動(dòng)劑，具有雙重作用機(jī)制。一方面通過(guò)穩(wěn)定一氧化氮（nitric oxide，NO）-sGC 的結(jié)合而增強(qiáng)sGC 對(duì)內(nèi)源性NO 的敏感性，另一方面可以不依賴于NO 而直接刺激sGC，最終可激活NO-sGC-cGMP（環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷）通路，增加cGMP 的生成，發(fā)揮舒張血管和抗重塑的作用[1，2]。利奧西呱分別于2013 年10 月和2014年3 月被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準(zhǔn)，作為孤兒藥用于治療動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension,PAH）和術(shù)后持續(xù)性/復(fù)發(fā)性慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）或不能手術(shù)的CTEPH[3]。利奧西呱是目前唯一獲批CTEPH 適應(yīng)證的靶向治療藥物，《中國(guó)肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南（2021 版）》推薦不能手術(shù)或術(shù)后存在持續(xù)性或再發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)用靶向藥物治療，首選sGC 激動(dòng)劑利奧西呱[4]。

在臨床試驗(yàn)中，與利奧西呱相關(guān)的不良事件（adverse events，AEs）主要包括頭痛、頭暈、消化不良、外周水腫和低血壓等[5]，然而這些臨床試驗(yàn)的研究周期短、納入的受試者數(shù)量少，難以發(fā)現(xiàn)一些罕見(jiàn)的、遲發(fā)的不良事件。隨著利奧西呱在臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，其在真實(shí)世界的安全性也備受關(guān)注。自發(fā)報(bào)告是藥品上市后最重要的不良事件監(jiān)測(cè)方法，對(duì)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘，可以有效評(píng)價(jià)藥物在真實(shí)世界使用的安全性[6]。美國(guó)FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse events reporting system，F(xiàn)AERS）是一個(gè)自發(fā)報(bào)告藥品不良事件信息的數(shù)據(jù)庫(kù)，可為藥品上市后的安全監(jiān)測(cè)提供重要的數(shù)據(jù)來(lái)源。本研究基于FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)利奧西呱不良事件風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行挖掘和分析，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與檢索

將FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中2013 年10 月1 日～2022年12 月31 日的原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入SAS 9.4 軟件，經(jīng)過(guò)去重后，以“RIOCIGUAT”“RIOCIGUAT.”“RIOCIGUAT（GUANYLATE CYCLASE STIMULATOR）”“Riociguat specialty pharmacy provider”“RIOCIGUAT SPECIALTY PHARMACY PROVIDER”“RIOCIGUAT 0.5 MG BAYER”“Riociguat”“ADEMPAS”和“Adempas”為檢索字段，進(jìn)行精確匹配，得到以利奧西呱為主要可疑藥物的不良事件報(bào)告，并采用國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）（26.0 版）中的首選術(shù)語(yǔ)（preferred term，PT）和系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）對(duì)不良事件進(jìn)行規(guī)范化編碼。

1.2 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘

風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的挖掘采用比例失衡法中的報(bào)告比值比法（reporting odds ratio，ROR）和比例報(bào)告比值（proportional reporting ratio，PRR）的英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品管理局綜合標(biāo)準(zhǔn)法（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA），各方法的計(jì)算公式參照既往研究[7]。當(dāng)同時(shí)滿足目標(biāo)不良事件報(bào)告數(shù)≥3，ROR 的95%CI 下限＞1 且PRR ＞2，χ2＞4，則表示產(chǎn)生一個(gè)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)[8]。

1.3 不良事件發(fā)生時(shí)間分析

不良事件的誘發(fā)時(shí)間定義為不良事件發(fā)生日期和利奧西呱開(kāi)始使用日期之間的間隔。剔除日期輸入不準(zhǔn)確、錯(cuò)誤以及缺失的報(bào)告，考察不良事件發(fā)生時(shí)間的分布特征。

1.4 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)分層分析和統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)

將報(bào)告例數(shù)大于100 的PT 按性別、年齡和體重分別進(jìn)行分層分析，考察不同人群服用利奧西呱發(fā)生不良事件的差異，統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 21.0 軟件，計(jì)數(shù)資料以占比（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)，P ＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 利奧西呱不良事件報(bào)告的基本情況

檢索到以利奧西呱為主要可疑藥物的不良事件報(bào)告共計(jì)10 528 份，報(bào)告例數(shù)呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢(shì)。上報(bào)者以女性（67.73%）和＞64 歲老年患者（46.98%）為主，患者體重?cái)?shù)據(jù)缺失較多（59.14%）。嚴(yán)重不良事件以住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)（41.12%）為主，其次為死亡（28.99%）。

2.2 利奧西呱不良事件的誘發(fā)時(shí)間

具有準(zhǔn)確日期信息的不良事件報(bào)告共有3200份。如圖1 所示，不良事件發(fā)生的中位時(shí)間為183 d（四分位間距：38～618 d），不良事件發(fā)生在服藥30 d內(nèi)的報(bào)告共有706 例，以頭暈、頭痛、低血壓、水腫和消化道癥狀為主；發(fā)生在服藥1 年后的共有1160例，以死亡和住院為主。

圖1 利奧西呱不良事件的誘發(fā)時(shí)間圖

2.3 利奧西呱不良事件風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的SOC

共挖掘出305 個(gè)不良事件信號(hào)的PT，報(bào)告例數(shù)共計(jì)21 661，涉及20 個(gè)SOC，主要是全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)，其次是呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，見(jiàn)圖2。

圖2 利奧西呱不良事件風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的SOC

2.4 利奧西呱不良事件重點(diǎn)SOC 下的PT 分布

統(tǒng)計(jì)臨床重點(diǎn)關(guān)注的SOC 項(xiàng)下報(bào)告例數(shù)靠前的PT，并剔除其中與肺動(dòng)脈高壓臨床癥狀一致的信號(hào)，包括呼吸困難、胸痛、干咳和肺高壓。如表1 所示，存在說(shuō)明書(shū)中未記載的多個(gè)可能不良事件，包括反應(yīng)遲緩、鼻竇疾病、偏側(cè)感覺(jué)缺失、腸道梗阻、頜骨疼痛、硬皮病、聽(tīng)覺(jué)障礙、心包積液、膽囊炎等。

表1 利奧西呱不良事件重點(diǎn)SOC 下的PT 分布

2.5 利奧西呱不良事件的分層分析

如表2 所示，女性患者出現(xiàn)頭痛、心悸和頜骨疼痛的概率顯著高于男性，而男性患者發(fā)生咯血的概率顯著高于女性。18～64 歲的患者發(fā)生頭痛、心悸、頜骨疼痛和咯血概率顯著高于64 歲以上患者，而后者出現(xiàn)外周水腫（腫脹）、舒張壓降低和貧血的概率顯著增加，未發(fā)現(xiàn)體重因素顯著影響利奧西呱不良事件的發(fā)生。

3 討論

3.1 不良事件報(bào)告的基本情況

肺動(dòng)脈高壓注冊(cè)登記中心REVEAL 的研究表明[9]，患者平均發(fā)病年齡為50.1 歲，女性人數(shù)明顯高于男性。在近期的注冊(cè)研究中，中老年患者呈增多趨勢(shì)[4]。本研究收集利奧西呱自上市以來(lái)近十年的不良事件報(bào)告，結(jié)果也顯示上報(bào)者以女性和老年患者為主。肺動(dòng)脈高壓作為罕見(jiàn)病，成人發(fā)病率約為2.4/百萬(wàn)人年，患病率約為15/百萬(wàn)[10]，本研究收集的報(bào)告例數(shù)達(dá)10 528 份，為分析利奧西呱在真實(shí)世界里的不良事件提供了豐富的數(shù)據(jù)來(lái)源。

本研究中住院和死亡等嚴(yán)重不良事件的報(bào)告例數(shù)較多，分別占比41.12%和28.99%。傳統(tǒng)治療年代，肺動(dòng)脈高壓的自然預(yù)后差，中位生存期只有2.8 年，隨著靶向藥物的廣泛應(yīng)用，患者5 年生存率由34%提高到57%[11]。肺動(dòng)脈高壓的臨床癥狀缺乏特異性，常為勞累后誘發(fā)，表現(xiàn)為疲勞乏力、胸悶胸痛、呼吸困難、干咳惡心等[4]，REVEAL 研究顯示21.1%的患者在確診之前，癥狀已經(jīng)持續(xù)2年以上[12]，診斷和治療的延遲影響了預(yù)后。本研究中，利奧西呱不良事件發(fā)生的中位時(shí)間較長(zhǎng)，在服藥1 年后發(fā)生的占比較多，這可能與患者診斷延遲、治療后疾病進(jìn)展導(dǎo)致住院及最終死亡的例數(shù)較多有關(guān)。

3.2 已知的不良事件

FAERS 作為自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，患者在主訴不良事件時(shí)，常會(huì)將疾病的臨床表現(xiàn)作為藥品不良反應(yīng)進(jìn)行上報(bào)。因此，本研究在分析時(shí)，剔除了與肺動(dòng)脈高壓臨床癥狀一致的信號(hào)。結(jié)果表明，利奧西呱不良事件信號(hào)主要涉及的SOC 與藥品說(shuō)明書(shū)記載一致，包括全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。利奧西呱Ⅲ期臨床試驗(yàn)PATENT-1[13]和CHEST-1[14]的結(jié)果均顯示最常見(jiàn)的不良事件包括頭痛、頭暈、外周水腫和消化不良等癥狀，這與本研究的結(jié)果一致。這些不良反應(yīng)大多比較輕微可控，臨床上應(yīng)及時(shí)告知患者，必要時(shí)做好藥物干預(yù)以緩解癥狀。不良事件中低血壓和暈厥一般認(rèn)為與利奧西呱的舒張血管作用有關(guān)[15]，藥品說(shuō)明書(shū)指出，收縮壓低于95 mmHg的患者禁用利奧西呱，醫(yī)師在開(kāi)具利奧西呱處方前，應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)患者是否正在接受降壓治療或者存在靜息期低血壓。特異性5 型磷酸二酯酶抑制劑西地那非與利奧西呱聯(lián)合應(yīng)用會(huì)出現(xiàn)收縮壓降低的累加效果進(jìn)而導(dǎo)致高停藥率[16]，臨床應(yīng)禁止兩藥聯(lián)用。雖然大多不良事件并不嚴(yán)重，但本研究也發(fā)現(xiàn)了一些嚴(yán)重出血事件，比如咯血、肺出血、嘔血和內(nèi)出血，這些事件可能是由于利奧西呱對(duì)全身血管張力的顯著擴(kuò)張作用，導(dǎo)致心輸出量增加，肺毛細(xì)血管血流量加大[17]。由于缺乏對(duì)肺循環(huán)的選擇性，在治療開(kāi)始時(shí)，應(yīng)根據(jù)每位患者實(shí)際情況調(diào)整利奧西呱的劑量，進(jìn)行個(gè)體化給藥，確保不會(huì)發(fā)生過(guò)度降壓的情況。

3.3 新的不良事件

本研究也發(fā)現(xiàn)利奧西呱說(shuō)明書(shū)中未記載的不良事件，其中頜骨疼痛的報(bào)告例數(shù)最多。有文獻(xiàn)報(bào)道，靶向藥物前列環(huán)素受體激動(dòng)劑司來(lái)帕格[18]和前列環(huán)素類似物[19，20]在治療肺動(dòng)脈高壓時(shí)，頜骨疼痛是常見(jiàn)的不良事件，因此不能排除頜骨疼痛的上報(bào)者在服用利奧西呱的同時(shí)也服用了這些藥物。鼻竇疾病、腸道梗阻和食管炎等不良事件可能與利奧西呱的長(zhǎng)期治療有關(guān)，當(dāng)患者出現(xiàn)鼻衄、鼻充血、腹脹、胃食管反流等癥狀時(shí)，應(yīng)予以重視，及時(shí)采取干預(yù)措施。心包積液、房撲、心內(nèi)血栓和房性心動(dòng)過(guò)速等不良事件也多有報(bào)告，由于肺動(dòng)脈高壓晚期可見(jiàn)室上性心律失常，尤其是心房撲動(dòng)和心房顫動(dòng)[4]，因此當(dāng)患者服用利奧西呱后出現(xiàn)上述不良事件，應(yīng)注意與疾病進(jìn)展的癥狀進(jìn)行區(qū)分，鑒于利奧西呱的強(qiáng)舒張血管作用，臨床應(yīng)重視該藥對(duì)心臟和血管可能造成的影響，密切監(jiān)測(cè)患者的心功能。耳漏、聽(tīng)覺(jué)障礙、耳充血、急性膽囊炎等不良事件少有報(bào)告，建議臨床使用利奧西呱時(shí)，關(guān)注該藥對(duì)耳及肝膽系統(tǒng)可能造成的影響。

3.4 不同人群發(fā)生不良事件的差異

本研究發(fā)現(xiàn)，女性患者出現(xiàn)頭痛、心悸和頜骨疼痛的概率顯著高于男性，而男性患者發(fā)生咯血的概率顯著高于女性。18～64 歲的患者發(fā)生頭痛、心悸、頜骨疼痛和咯血概率顯著高于64 歲以上患者，而后者出現(xiàn)外周水腫（腫脹）、舒張期低血壓和貧血的概率顯著增加。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明[21]，女性服用利奧西呱后峰濃度顯著高于男性，但兩者總暴露量相似；老年人群（≥65 歲）代謝能力低，腎清除率下降，利奧西呱的總暴露量高于年輕患者40%，這可能部分解釋老年患者更易發(fā)生水腫和舒張期低血壓。然而，性別和年齡對(duì)利奧西呱不良事件的影響與其藥代動(dòng)力學(xué)特征并沒(méi)有表現(xiàn)出很好的一致性，可能與患者間的個(gè)體差異有關(guān)，臨床實(shí)踐應(yīng)加以關(guān)注，并在后續(xù)研究中加以驗(yàn)證。

總之，臨床使用利奧西呱時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其強(qiáng)舒血管效應(yīng)所帶來(lái)的心血管不良事件，必要時(shí)采取個(gè)體化給藥方案；頭痛頭暈和胃腸系統(tǒng)等輕微不良事件應(yīng)及時(shí)告知患者，必要時(shí)采用藥物干預(yù)；特別關(guān)注性別和年齡對(duì)不良事件發(fā)生的影響，在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步驗(yàn)證；還需關(guān)注未載入說(shuō)明書(shū)的不良事件，全面保障患者用藥安全。