楊 浩，杜申道，熊 雄，劉長江**

1新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院 藥學(xué)部，烏魯木齊 830000；2新疆醫(yī)科大學(xué)第六臨床醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)教研室，烏魯木齊 830000；3新疆烏魯木齊市米東區(qū)人民醫(yī)院 藥劑科，烏魯木齊 831400；4新疆醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，烏魯木齊 830017

手術(shù)部位感染是外科手術(shù)并發(fā)癥和死亡的主要原因[1]。據(jù)估計手術(shù)部位感染在外科患者中發(fā)生率在2%～5%之間[2]，約占醫(yī)療相關(guān)感染的18%[3]。萬古霉素成為臨床治療骨科術(shù)后耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的首選抗菌藥物之一，但其治療窗較窄，且易發(fā)生腎功能損傷?！吨袊f古霉素治療藥物監(jiān)測指南（2020 更新版）》[4]以及何娜等[5]對該指南的解讀提示：推薦監(jiān)測萬古霉素血藥谷濃度或24 h 藥時曲線下面積（24 h area under the concentrationtime curve，AUC0～24h）以提高療效和降低腎毒性（強推薦，可使用Bayesian 估計法或一級藥代動力學(xué)公式計算AUC0～24h），此外還推薦萬古霉素AUC0～24h的目標(biāo)范圍在400～650 mg·h·L-1（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥劑師協(xié)會等于2020 年發(fā)布的修訂共識指南中推薦AUC/最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）為400～600 mg·h·L-1，在該范圍內(nèi)萬古霉素相關(guān)腎毒性降低，同時可以達到較好的抗感染療效[6]。

目前，國內(nèi)外對骨科術(shù)后患者使用萬古霉素血藥濃度的預(yù)測分析報道較少。萬古霉素接近90%以原型通過腎臟清除，因此肌酐清除率對其血藥濃度及AUC0～24h影響較大。唐蓮等[7]研究發(fā)現(xiàn)，腎功能亢進（augmented renal clearance，ARC）患者在使用萬古霉素的初始劑量較低時，其谷濃度達標(biāo)率比腎功能正?；颊吒?。臨床對骨科術(shù)后患者使用萬古霉素的方案多采用經(jīng)驗性用藥或群體藥代動力學(xué)預(yù)測軟件。劉雪姣等[8]發(fā)現(xiàn)pharmVAN 和SmartDose 軟件對ARC 患者萬古霉素初始給藥方案穩(wěn)態(tài)谷濃度的預(yù)測能力不佳。本研究將采用萬古霉素劑量推薦和血藥濃度預(yù)測系統(tǒng)（以下簡稱VBS 軟件）和SmartDose 軟件預(yù)測ARC 和非亢進（non-ARC）骨科術(shù)后患者萬古霉素的谷濃度，采用SmartDose 和JPKD 軟件預(yù)測AUC0～24h，并分析預(yù)測效果，為骨科術(shù)后患者合理使用萬古霉素提供參考。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

收集2018 年1 月～2022 年12 月在我院骨科進行手術(shù)的患者。①納入標(biāo)準(zhǔn)：在我院骨科進行手術(shù)救治的患者；接受萬古霉素靜脈輸注治療，并達到萬古霉素血藥穩(wěn)態(tài)峰谷濃度；肌酐清除率≥60 mL·min-1；年齡≥18 歲。②排除標(biāo)準(zhǔn)：非靜脈給藥者；患有嚴(yán)重心臟、肺部疾病者；存在嚴(yán)重肝功能不全者；萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的采集時間不準(zhǔn)確者。本研究獲得新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（審批號：LFYLLSC20230518-01）。

1.2 萬古霉素血藥標(biāo)本收集及濃度測定

1.2.1 萬古霉素血藥標(biāo)本及患者基本信息收集我院血藥濃度監(jiān)測藥師核查萬古霉素抽血時間。萬古霉素滴注時間均為1 h，且均未采用負(fù)荷劑量方案。通過醫(yī)院信息系統(tǒng)收集性別、年齡、體重、身高和身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）等基本信息，并錄入總蛋白、白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血肌酐、血尿素、胱抑素C、視黃醇結(jié)合蛋白、萬古霉素的單次給藥劑量和給藥間隔。肌酐清除率采用Cockcroft-Gault 法計算，BMI≥25 kg·m-2時采用校正體重[9]。將肌酐清除率≥130 mL·min-1者納入ARC 組，將60 ≤肌酐清除率＜130 mL·min-1者納入non-ARC 組。

1.2.2 萬古霉素血藥穩(wěn)態(tài)峰、谷濃度測定 ①儀器：ADVIA Centaur CP 型全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（西門子股份公司）、80-2 型臺式電動離心機（金壇市科析儀器有限公司）。②萬古霉素：注射用鹽酸萬古霉素（商品名：穩(wěn)可信，禮來日本制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g/支）；注射用鹽酸萬古霉素（商品名：來可信，浙江醫(yī)藥有限公司新昌制藥廠，規(guī)格：0.5 g/支）。兩種制劑的療效和安全性具有一致性[10]。③萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的時間點[11，12]及檢測方法：在輸注萬古霉素第4 劑前的30 min 和輸注結(jié)束后的45 min 抽取靜脈血約3 mL，分別記為谷濃度、峰濃度。將采集的血樣通過離心機（3000 r·min-1，10 min）獲取血清，并采用直接化學(xué)發(fā)光技術(shù)進行的競爭免疫測定方法檢測峰谷濃度。

1.3 群體藥代動力學(xué)預(yù)測軟件

1.3.1 萬古霉素谷濃度及表觀清除率的預(yù)測 ①“VBS 軟件”微信小程序由南京市鼓樓醫(yī)院開發(fā)。進入界面后，輸入患者疾病名稱、性別、年齡、體重、血肌酐、白蛋白、給藥劑量、給藥間隔和靜注時間等共10 項信息后，點擊提交，最終得到谷濃度的預(yù)測值。②個體化SmartDose 軟件由復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院開發(fā)，可通過登錄個體化SmartDose（http://smartdose.cn/）網(wǎng)頁版，在“初始方案”中錄入患者年齡、體重、血肌酐值和性別等信息以及萬古霉素給藥時間間隔，可得到表觀清除率（clearance，CL）；點擊“自定義方案”，輸入萬古霉素的給藥劑量及輸注時間，可得到預(yù)測谷濃度。③JPKD 軟件由中國臺灣高雄醫(yī)科大學(xué)開發(fā)，界面中選擇“Bayesian method”方法后，錄入患者的性別、年齡、體重、血肌酐、萬古霉素的給藥時間和劑量，以及1 次實際檢測患者的血藥濃度值后，可得到CL 值。

1.3.2 萬古霉素AUC0～24h的預(yù)測和計算 通過AUC0～24h=D/CL 公式來計算AUC0～24h（D 為萬古霉素日劑量，mg）。采用基于一級藥代動力學(xué)公式[13]的計算方法計算AUC0～24h，公式如下：

古霉素每日給藥頻次

式中，C1和C2是測量的谷、峰值濃度，t1和t2分別是對應(yīng)測量谷、峰值濃度的時間（以h 為單位），得出Ke。通過上述公式進行反向和正向外推得到理論峰濃度（Cmax）和谷濃度（Cmin），tinf是輸注時間。

1.4 預(yù)測效果評價

預(yù)測萬古霉素血藥谷濃度、AUC0～24h，計算絕對權(quán)重偏差（APE）和相對預(yù)測誤差（PE）[14]。APE（%）=（│預(yù)測值-實測值│/實測值）×100%，PE（%）=[（預(yù)測值-實測值）/實測值]×100%。效果評價：APE ＜30%時，認(rèn)為預(yù)測效果良好。利用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation efficient，ICC）來評估預(yù)測值與實測值間的一致性，其中ICC ＜0.400，提示信度較差；ICC 系數(shù)＞0.750，提示信度良好。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件分析，兩組數(shù)據(jù)比較符合正態(tài)分布的計量資料采用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，非正態(tài)分布時采用四分位間數(shù)表示，組間比較采用Mann-Whitney 法；多組數(shù)據(jù)比較，符合正態(tài)分布且方差齊時，可采用單因素方差分析；非正態(tài)分布時，采用Kruskal-Wallis 法。計數(shù)資料用率或百分比表示，當(dāng)理論頻數(shù)T ≥5 時用卡方檢驗的基本公式，檢驗統(tǒng)計量為χ2；理論頻數(shù)1 ≤T ＜5 時用連續(xù)校正公式；樣本量＜40 或理論頻數(shù)T ＜1時，采用Fisher 確切概率法進行統(tǒng)計分析。ICC 分析選擇“雙向混合”，類型選擇“一致性”進行分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

最終納入骨科術(shù)后患者75 名，其中non-ARC組53 名，ARC 組22 名。與non-ARC 組相比，ARC組患者年齡較小，血肌酐、血尿素、胱抑素C 水平明顯降低，而肌酐清除率較高（P ＜0.05），見表1。

表1 兩組患者基本信息

2.2 萬古霉素峰、谷濃度及AUC0～24h

與non-ARC 組相比，ARC 組患者峰、谷濃度及AUC0～24h均明顯降低（P ＜0.05），且兩組AUC0～24h水平分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），見表2。

表2 兩組患者峰、谷濃度及AUC0～24h 比較[n（%）]

2.3 群體藥代動力學(xué)軟件預(yù)測萬古霉素谷濃度

VBS 和SmartDose 軟件在預(yù)測ARC、non-ARC組患者的谷濃度、APE、PE 間均無明顯差異（P ＞0.05），且ICC 系數(shù)均＜0.750，提示信度欠佳，不適用于骨科術(shù)后患者萬古霉素谷濃度的預(yù)測，見表3。

表3 群體藥代動力學(xué)軟件預(yù)測兩組患者的谷濃度

2.4 群體藥代動力學(xué)軟件預(yù)測萬古霉素AUC0～24h

JPKD 預(yù)測ARC 和non-ARC 骨科術(shù)后患者AUC0～24h的APE 均＜30%，且ICC 系數(shù)均＞0.750，提示信度良好，適用于ARC 和non-ARC 骨科術(shù)后患者萬古霉素谷濃度的預(yù)測。而SmartDose 軟件預(yù)測ARC和non-ARC 骨科術(shù)后患者AUC0～24h的APE 均＞30%，且ICC 系數(shù)均＜0.750，提示信度一般，見表4。

表4 群體藥代動力學(xué)軟件預(yù)測兩組患者的AUC0～24h

2.5 ARC 與non-ARC 骨科術(shù)后患者的APE 分類中的給藥方案比較

將JPKD 預(yù)測ARC 和non-ARC 骨科術(shù)后患者AUC0～24h的APE 值分為＜30%和≥30%兩類，兩組患者中，不同APE 分類之間單次給藥劑量和給藥間隔分布的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），見表5。

表5 兩組患者的APE 分類中的給藥方案比較（n）

3 討論

目前，臨床治療ARC 骨科術(shù)后患者的萬古霉素給藥方案并不明確?？咕幬飫┝坎蛔憧赡軙?dǎo)致抗菌治療失敗、細(xì)菌耐藥甚至死亡。因此，對于ARC 骨科術(shù)后患者給予合理的萬古霉素給藥方案顯得尤為重要。呂春樂等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與non-ARC組患兒相比，ARC 組患兒清除率增加，消除速率加快，消除半衰期縮短，谷濃度和AUC0～24h降低。本研究發(fā)現(xiàn)與non-ARC 組相比，ARC 患者的谷濃度和AUC0～24h均明顯降低，與上述文獻基本一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，年齡在ARC 和non-ARC 兩組患者間存在差異。文獻報道[16，17]，與非老年患者相比，老年患者萬古霉素谷濃度和AUC0～24h明顯升高，而最佳萬古霉素給藥方案劑量較低，說明年齡與萬古霉素血藥濃度及AUC0～24h關(guān)系密切，可能與老年患者腎功能衰退有關(guān)。除了血流動力學(xué)因素外，陳海琴等[18]研究發(fā)現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶在萬古霉素不同谷濃度分組中具有明顯差異。萬古霉素屬于中等蛋白結(jié)合率，夏嵐等[19]研究發(fā)現(xiàn)ARC 合并低蛋白血癥患者的萬古霉素谷濃度全部未達標(biāo)，提示關(guān)注ARC 的同時還需關(guān)注血清白蛋白水平。上述研究說明肝功能異常可對萬古霉素血藥濃度造成影響。因此，本研究對血流動力學(xué)及嚴(yán)重肝功能不全患者進行了排除。

VBS 和SmartDose 軟件在預(yù)測萬古霉素血藥谷濃度時，前者需納入患者血清白蛋白；而SmartDose軟件主要針對的人群有新生兒、兒童、神經(jīng)外科患者以及普通成年人和老年患者。張海波等[20]在對神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者的萬古霉素個體化用藥研究中，發(fā)現(xiàn)通過SmartDose 軟件調(diào)整劑量可使萬古霉素更快達到理想的血藥濃度，優(yōu)化治療效果。然而，李學(xué)川等[21]研究發(fā)現(xiàn)VBS 軟件和Smart-Dose 軟件均不適用于燒傷患者萬古霉素血藥谷濃度的預(yù)測。此外，劉雪姣等[14]發(fā)現(xiàn)VBS 軟件不適用于重癥患者萬古霉素穩(wěn)態(tài)血藥濃度的預(yù)測。上述文獻報道提示，SmartDose 軟件可能在預(yù)測神經(jīng)外科患者萬古霉素谷濃度要優(yōu)于其他疾病的患者，如燒傷。VBS 軟件納入了血清白蛋白，對低蛋白血癥的骨科術(shù)后患者萬古霉素谷濃度的預(yù)測效果仍需進一步探索。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)VBS 和SmartDose 軟件對ARC 與non-ARC 骨科術(shù)后患者萬古霉素谷濃度預(yù)測效果不佳，應(yīng)建立適用于骨科術(shù)后患者的群體藥代動力學(xué)模型。

目前推薦一級藥代動力學(xué)公式或基于Bayesian軟件來計算[22]。其中一級藥代動力學(xué)公式需要萬古霉素的穩(wěn)態(tài)血藥峰、谷濃度計算AUC0～24h?；贐ayesian 軟件計算的萬古霉素AUC0～24h至少需要1個谷濃度值來估算。一級藥代動力學(xué)公式準(zhǔn)確性較高，而基于Bayesian 軟件僅需要1 個谷濃度值更為便捷[23]。本研究中發(fā)現(xiàn)JPKD 軟件在預(yù)測ARC 和non-ARC 骨科術(shù)后患者的AUC0～24h準(zhǔn)確度均較SmartDose 軟件效果好。SmartDose 和JPKD 軟件均采用的是Bayesian 方法，納入患者的基礎(chǔ)信息基本一致，不同點在于JPKD 軟件納入患者使用萬古霉素給藥后1 次的血藥谷濃度值，而SmartDose 軟件未納入患者使用萬古霉素后血藥濃度，因此JPKD 軟件在預(yù)測AUC0～24h的準(zhǔn)確度上優(yōu)于SmartDose 軟件。此外，本研究結(jié)果顯示JPKD 軟件預(yù)測值與一級藥代動力學(xué)公式計算AUC0～24h值較為接近，準(zhǔn)確度較高，提示JPKD 軟件可應(yīng)用于ARC 和non-ARC 骨科術(shù)后患者萬古霉素的方案制定。與一級藥代動力學(xué)公式相比，JPKD 軟件除了少1 次血藥濃度監(jiān)測外，其納入的1 次血藥濃度無需達穩(wěn)態(tài)。因此，JPKD 軟件不僅在經(jīng)濟學(xué)上體現(xiàn)了其優(yōu)勢，還在較早時間內(nèi)準(zhǔn)確預(yù)估患者AUC0～24h值，為萬古霉素治療方案調(diào)整爭取更多的時間。本研究納入的ARC 患者樣本量較少，后續(xù)將進一步納入ARC 骨科術(shù)后患者進行萬古霉素AUC0～24h值的驗證分析。本研究還發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗性給藥方案可能在ARC 和non-ARC 骨科術(shù)后患者JPKD 軟件預(yù)測AUC0～24h值上無關(guān)聯(lián)。

綜上，本研究通過納入ARC 和non-ARC 骨科術(shù)后使用萬古霉素的患者，發(fā)現(xiàn)VBS 和SmartDose軟件在預(yù)測谷濃度準(zhǔn)確度較差，仍需建立適合中國人的骨科術(shù)后患者萬古霉素群體藥代動力學(xué)模型。另外，JPKD 軟件在預(yù)測ARC 和non-ARC 骨科術(shù)后萬古霉素AUC0～24h的準(zhǔn)確性效果顯著優(yōu)于Smart-Dose 軟件，且與一級藥代動力學(xué)公式相比在臨床中的應(yīng)用優(yōu)勢明顯，可推廣使用。