胡婷婷，張杰，金怡，吳文治，孫學(xué)成，洪萬東

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 溫州 325015，1.消化內(nèi)科；2.耳鼻咽喉科；3.病理科

結(jié)直腸癌是一種常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的提高呈不斷上升的趨勢(shì)，在老年患者中表現(xiàn)得尤為明顯[1-2]。結(jié)直腸癌的早期診斷和治療可有效改善患者的生活質(zhì)量、提高生存率[3-4]。早期結(jié)直腸癌是指病變僅限于黏膜層和黏膜下層，無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[5]。胃腸道異型增生這一概念在2020年由WHO腫瘤分級(jí)專家更名為上皮內(nèi)瘤變，其中高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（high-grade intraepithelial neoplasia, HGIN）包括“重度異型增生”和“原位癌”[6]。HGIN極有可能發(fā)展為浸潤(rùn)癌，及時(shí)采取相應(yīng)的干預(yù)措施可以使其停止發(fā)展，甚至發(fā)生逆轉(zhuǎn)[7-8]。 內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection, ESD）和內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection, EMR）是消化道早期癌癥的有效治療方法之一[9]，隨著我國(guó)內(nèi)鏡下治療技術(shù)的不斷發(fā)展，ESD已成為最適合整塊切除早癌的方法之一，尤其對(duì)較大的病灶[10]。為進(jìn)一步研究老年患者行ESD術(shù)對(duì)于早期結(jié)直腸癌的治療效果，現(xiàn)將溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2021年開展ESD治療的老年早期結(jié)直腸癌及HGIN患者和同期開展ESD治療的中青年患者進(jìn)行對(duì)照分析，探討其在老年患者中的有效性和安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析2021年1月至2021年12月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院進(jìn)行ESD治療的早期結(jié)直腸癌和HGIN患者157例，其中男90例，女67例，年齡39～85歲，平均（62.0±10.4）歲。病例分老年組（≥60歲）、中青年組（18～59歲）。老年組91例，其中男55例，女36例，年齡60～85歲，平均（69.3±6.0）歲；中青年組66例，男35例，女31例，年齡39～59歲，平均（51.9±5.5）歲?；颊咝g(shù)前均簽署知情同意書，血常規(guī)、血生化、凝血功能、心電圖、腹部增強(qiáng)CT等檢查均已完善。本研究經(jīng)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合日本《大腸癌治療指南（2022版）》，本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：①病理證實(shí)為早期結(jié)直腸癌或HGIN；②病變不超過黏膜下層、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不限腫瘤大??；③未進(jìn)行其他手術(shù)或輔助治療；④患者自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病灶浸潤(rùn)至黏膜下層深層或固有肌層，或超聲內(nèi)鏡、腹部增強(qiáng)CT等術(shù)前檢查確診有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；②術(shù)中黏膜下注射抬舉征陰性；③有凝血功能障礙、免疫異常、嚴(yán)重的高血壓、糖尿病等不能耐受麻醉及手術(shù)者；④病歷資料不全，對(duì)療效判斷有影響者；⑤患者無法配合；⑥有脈管神經(jīng)侵犯、組織學(xué)分化差、腫瘤出芽G2/G3需要追加手術(shù)者[11-13]。

1.3 手術(shù)器械與材料 Olympus CF-240I、CFQ260AI、PCF-Q260JI、CF-HQ290I型電子結(jié)腸鏡、 Fujinon E-590ZW/M型放大變焦腸鏡，德國(guó)ERBE公司ICC-200高頻電切裝置、Dual刀、IT刀（日本Olympus公司）、NM-4L-1注射針、FD-410LR熱活檢鉗、鈦夾、CO2氣泵、注水泵等器械。0.20%靛胭脂溶液、甘油果糖加亞甲藍(lán)混合溶液。

1.4 ESD操作步驟 ①標(biāo)記：確定病灶部位、范圍、形態(tài)后，靛胭脂染色確定病灶界限，氬離子凝固器（APC）電凝標(biāo)記于病灶邊緣0.5 cm處；②黏膜下注射：在標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)黏膜下多點(diǎn)注射靛胭脂或亞甲藍(lán)甘油果糖溶液，使病灶保持充分抬舉；③預(yù)切開：在標(biāo)記點(diǎn)外約3 mm處，用一次性黏膜切開刀對(duì)病灶外緣黏膜進(jìn)行切開；④黏膜剝離：繼續(xù)應(yīng)用Dual刀或IT刀，逐步剝離黏膜下層直至徹底剝離病灶，其間多次注射，以保持病灶的抬舉，防止穿孔發(fā)生；⑤創(chuàng)面處理：在手術(shù)過程中及結(jié)束后，觀察創(chuàng)面是否有出血和可見的小血管，在必要時(shí)以APC、熱活檢鉗或鈦夾夾閉較深創(chuàng)面等方法進(jìn)行處理；⑥標(biāo)本固定：在泡沫塑料板上用大頭針固定標(biāo)本，浸泡于4%中性甲醛溶液中送病理化驗(yàn)。本研究中操作者均有3年以上ESD操作資質(zhì)，護(hù)士均有3年以上內(nèi)鏡工作經(jīng)驗(yàn)。

1.5 術(shù)后處理 常規(guī)禁食、禁水、補(bǔ)液，觀察是否有發(fā)熱、腹痛、便血等情況，注意腹部體征，必要時(shí)進(jìn)行對(duì)癥處理。

1.6 療效及并發(fā)癥判定 ①整塊切除：獲得單塊切除標(biāo)本；②完全切除：經(jīng)病理證實(shí)切緣為正常黏膜，標(biāo)本切緣2 mm內(nèi)水平和垂直均未見術(shù)前病變細(xì)胞。術(shù)后出血定義為術(shù)后活動(dòng)性出血需要特殊止血措施或血紅蛋白下降≥2.0 g/dL[14]。術(shù)后感染定義為術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱需要抗生素治療者[15]。穿孔定義為ESD后通過內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)或X線/CT發(fā)現(xiàn)游離氣體。ESD操作過程中發(fā)現(xiàn)的穿孔即時(shí)以鈦夾夾閉創(chuàng)面并在術(shù)后使用抗生素[14]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布以表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用多因素Logistic回歸分析篩選影響并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床特征 157例患者中，共有4例同時(shí)存在2處病灶，其中3例為老年組，1例為中青年組。老年組病灶位于直腸51例，乙狀結(jié)腸15例，降結(jié)腸3例，橫結(jié)腸10例，肝曲3例，升結(jié)腸11例，盲腸1例；中青年組直腸26例，乙狀結(jié)腸16例，降結(jié)腸6例，橫結(jié)腸8例，肝曲1例，升結(jié)腸8例，盲腸2例。兩組的病灶部位均以直腸最多見，老年組尤為突出，與中青年組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。老年組病灶最大徑大于中青年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。老年組高血壓、糖尿病、心臟病等患病率顯著高于中青年組（P＜0.05）。老年組凝血酶原時(shí)間（prothrombin time, PT）較中青年組長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者在性別構(gòu)成、病灶數(shù)量（單發(fā)或多發(fā)）方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 157例患者的基本臨床資料

2.2 手術(shù)情況及術(shù)后住院時(shí)間 除1 例中青年患者因病灶部位欠佳且黏膜下層淺薄未能完成ESD術(shù)轉(zhuǎn)外科，其余156例均順利完成。整塊切除率85.4%（134/157），完整切除率98.7%（155/157）。2組患者整塊切除率、完整切除率、手術(shù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。老年組術(shù)后住院時(shí)間長(zhǎng)于中青年組（P＜0.05）。見表2。

表2 老年組與中青年組手術(shù)情況及住院時(shí)間比較

2.3 手術(shù)并發(fā)癥 完成ESD術(shù)的156例患者中，有并發(fā)癥者15例，5例術(shù)后出血，2例穿孔（1例為即時(shí)穿孔，術(shù)中以鈦夾夾閉創(chuàng)面，1例為術(shù)后40 h遲發(fā)穿孔，予以禁食抗感染治療），10例術(shù)后感染（其中有2例出現(xiàn)2種并發(fā)癥，均為老年組）。5例出血中有3例術(shù)后行內(nèi)鏡下止血術(shù)，血止，2例經(jīng)保守治療后血止；2例穿孔及10例感染均經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)。其中，老年組出現(xiàn)并發(fā)癥者13例（14.3%），5例（5.5%）術(shù)后出血，1例（1.1%）穿孔，9例（9.9%）感染；中青年組出現(xiàn)并發(fā)癥者2例（3.1%），1例（1.5%）穿孔，1例（1.5%）感染，無術(shù)后出血。兩組比較，老年組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于中青年組（P= 0.019），且前者的術(shù)后出血率及感染率均高于后者（P=0.019，P=0.036）。

2.4 病理結(jié)果及隨訪 2組患者術(shù)后病理類型、浸潤(rùn)深度、伴發(fā)情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。完成ESD術(shù)的156例患者隨訪6～12個(gè)月，其中老年組有2 例病灶復(fù)發(fā)（在老年組中占2.2%，總復(fù)發(fā)率1.3%），中青年組無復(fù)發(fā)。

表3 老年組與中青年組病理結(jié)果比較[例（%）]

2.5 術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素分析 由單因素分析發(fā)現(xiàn)，患者年齡（≥60歲）、病灶最大徑（≥6 cm）以及合并高血壓或心臟病與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)（P＜0.05）。以這幾項(xiàng)變量為自變量，以是否有并發(fā)癥為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示高齡（≥60歲）是影響術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。見表4和表5。

表4 早期結(jié)直腸癌和HGIN患者術(shù)后并發(fā)癥的單因素分析（例）

表5 早期結(jié)直腸癌和HGIN患者術(shù)后并發(fā)癥影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

結(jié)直腸癌是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其病因復(fù)雜，早期癥狀往往不明顯，癥狀出現(xiàn)時(shí)多為中晚期。近年來，結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐漸上升，尤以老年人群多見，嚴(yán)重威脅著人們的身體健康、生命安全[11，16-18]。應(yīng)用內(nèi)鏡切除大腸癌病灶，隨后回收切除組織的方法被稱為內(nèi)鏡下治療，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的黏膜內(nèi)癌或黏膜下層輕度浸潤(rùn)癌均是內(nèi)鏡下治療的適應(yīng)證[19]。內(nèi)鏡治療與傳統(tǒng)的外科手術(shù)相比，其優(yōu)勢(shì)為創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、患者耐受程度高、術(shù)后住院時(shí)間短等，且療效與后者相近[18，20-21]。大腸癌內(nèi)鏡治療主要包括EMR和ESD。然而，對(duì)于大面積病灶，EMR僅可分塊切除，存在病變切除不全、局部易復(fù)發(fā)等風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于一次性整塊切除大面積病灶，ESD更有優(yōu)勢(shì)[10，22]。綜上所述，研究不同人群早期結(jié)直腸癌或HGIN的發(fā)病特點(diǎn)以及內(nèi)鏡下治療效果，對(duì)于制定更完善的大腸癌預(yù)防及診療策略具有重要意義。

本研究中，156例患者順利完成ESD術(shù)，僅1例患者因病灶部位欠佳且黏膜下層淺薄未能完成切除，后轉(zhuǎn)外科手術(shù)。整塊切除率85.4%，完整切除率98.7%，術(shù)后出血率3.2%，穿孔率1.3%，感染率6.4%。隨訪半年至1年，2例局部復(fù)發(fā)，未見淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率1.3%。以上數(shù)據(jù)與既往研究結(jié)果基本相近[13，22-24]。

本研究表明，老年組與中青年組的早期結(jié)直腸癌或HGIN在病灶特點(diǎn)以及術(shù)后情況方面是存在差異的。老年患者與中青年患者的病變部位均以直腸最多見，其次是乙狀結(jié)腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸。老年組患者的直腸發(fā)病率顯著高于中青年組，提示我們?cè)趯?duì)老年人進(jìn)行腸鏡檢查時(shí)，對(duì)于直腸的觀察須格外仔細(xì)。老年組病灶最大徑[2.5（1.7，3.5）cm]大于中青年組[2.0（1.5，2.6）cm]。兩組患者在病灶整塊切除率及完整切除率方面無明顯差異。老年組術(shù)后住院時(shí)間顯著長(zhǎng)于中青年組，可能與老年患者術(shù)后恢復(fù)較慢有關(guān)。在對(duì)兩組患者的術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，老年組術(shù)后出血率及感染率顯著高于中青年組。出血率高可能與老年患者病灶較大，更好發(fā)于血供豐富的直腸且凝血功能較差有關(guān)（老年組PT長(zhǎng)于中青年組）；感染率高可能是由于老年患者合并糖尿病較多，易發(fā)生感染。病理類型方面，老年組與中青年組均以管狀絨毛狀腺瘤最多見，其次為管狀腺瘤，兩組間無明顯差異。兩組伴發(fā)上皮內(nèi)瘤變或癌變情況亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。術(shù)后隨訪半年至1年，僅老年組有2人出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究還探索了影響術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，結(jié)果表明，患者年齡≥60歲是術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，ESD對(duì)于早期大腸癌及HGIN的治療是安全有效的，其整塊切除率及完整切除率較高，術(shù)后住院時(shí)間短，即使出現(xiàn)并發(fā)癥，大多數(shù)也可經(jīng)過保守治療后好轉(zhuǎn)。老年人早期大腸癌與中青年人的病灶特點(diǎn)基本一致，內(nèi)鏡下治療效果亦基本相近，但老年患者病灶往往更大，更好發(fā)于直腸，術(shù)后出血率及感染率顯著高于中青年，住院時(shí)間也長(zhǎng)于中青年，因此老年患者的早期大腸癌及HGIN經(jīng)ESD治療需要引起操作者更多重視。