張 玲，牛萍萍，朱玉梅，楊 璐，陳信義△

1 云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500； 2 山東華信制藥集團(tuán)股份有限公司，山東 菏澤 274000；3 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700

龍香平喘膠囊由穿山龍、蕓香草、厚樸、麻黃組成，具有活血化痰，宣肺降氣功效［1］，用于治療支氣管哮喘痰瘀阻肺證［2］。本研究對既往臨床研究病例進(jìn)行了總結(jié)，以進(jìn)一步開展臨床療效驗(yàn)證。

1 資料與方法

1.1 研究方法本研究采用隨機(jī)雙盲、雙模擬、陽性藥平行對照、多中心臨床試驗(yàn)方法進(jìn)行。盲法設(shè)計(jì)、編盲與統(tǒng)計(jì)學(xué)處理由中國人民解放軍總醫(yī)院統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室完成。共納入北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)、江西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院五家三級甲等醫(yī)院共217 例患者，按藥物編號隨機(jī)分入A 組或B 組，進(jìn)入14 天的雙盲期治療，并停藥觀察1 周。研究者將在入組及治療后第7、14、21 天對患者進(jìn)行訪視，采集可供有效性和安全性評估的相關(guān)資料。其中，剔除1例（不符合入組條件），13 例符合脫落病例標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)兩次揭盲后確定B 為治療組（龍香平喘膠囊）、A為對照組（蠲哮片）。進(jìn)入ITT 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的病例治療組、對照組各108例。

1.2 臨床資料治療組中男45例，女63例；平均年齡（45.56±14.51）歲；平均病程（8.36±9.86）年；平均日夜間哮喘發(fā)作頻率分別為（3.90±4.32）次、（4.02±3.24）次；第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，F(xiàn)EVl／FVC）為（64.50±16.13）%；平均呼氣峰值流量（peak expiratory flow PEF）為（3.90±2.21）L/min；主癥與體征總評分平均為（9.13±2.63）分。對照組中男50例，女58例；平均年齡（46.06±14.21）歲；平均病程（7.56±7.75）年；平均日夜間哮喘發(fā)作頻率分別為（3.69±2.93）次、（3.90±2.90）次；肺功能FEV1/FVC 為（63.93±14.32）%；平均PEF 值為（4.05±2.74）L/min；主癥與體征總評分平均為（8.85±2.57）分。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合《支氣管哮喘防治指南》［3］中支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)及支氣管哮喘急性發(fā)作期輕中度分級標(biāo)準(zhǔn)［4］者；2）中醫(yī)辨證屬痰瘀阻肺證［5］者；3）年齡18～70 歲者；4）志愿受試，并簽署知情同意書者；5）未參加其他臨床試驗(yàn)者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；2）合并有心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)疾病及精神病者；3）妊娠、哺乳期婦女；3）對受試藥物過敏者；4）就診前24 h內(nèi)使用過其他治療支氣管哮喘的中西藥物（長期使用糖皮質(zhì)激素者除外）者；5）未按規(guī)定用藥或用藥依從性差者；6）納入后發(fā)現(xiàn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者。

1.5 中止及撤除標(biāo)準(zhǔn)中止及撤除：1）不能堅(jiān)持治療者；2）出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；3）臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者；4）病情加重，需要采取積極治療措施者。

1.6 治療方法治療組予龍香平喘膠囊（由穿山龍、蕓香草、厚樸、麻黃等組成）（西安星華藥物研究所，批號：011202，規(guī)格：0.42 g/粒）4 粒，模擬片8片，每日3 次，餐后溫開水送服。對照組予蠲哮片［5-6］（由葶藶子、青皮、陳皮、黃荊子、檳榔、大黃、生姜等組成）（江中藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10960033，規(guī)格：0.3 g/片），8 片，模擬膠囊4 粒，每日3次，餐后溫開水送服。符合雙盲制備要求的模擬劑（安慰劑）由西安星華藥物研究所提供。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 肺功能 觀察2 組治療前后FEV1%（FEV1/FVC）、PEF。

1.7.2 肺功能指標(biāo) 顯著好轉(zhuǎn)：治療后，F(xiàn)EV1%或PEF 增加＞35%；中度好轉(zhuǎn)：治療后，F(xiàn)EV1%或PEF增加25%～35%；好轉(zhuǎn)：治療后，F(xiàn)EV1%或PEF 增加15%～24%；無好轉(zhuǎn)：治療后，F(xiàn)EV1%或PEF增加＜15%。

1.7.3 癥狀總積分 癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［4］中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。主癥有胸憋、喘息、哮鳴音等，次癥有咳嗽、咯痰、脘腹脹滿、面色晦暗、咳嗽等。分級記分標(biāo)準(zhǔn)為：正常計(jì)0分，輕度計(jì)2分，中度計(jì)4分，重度計(jì)6分。

1.7.4 證候療效 根據(jù)癥狀積分判定證候療效。積分值率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。痊愈：癥狀積分值降低≥90%。顯效：癥狀積分值降低60%～89%。進(jìn)步：癥狀積分值降低30%～59%。無效：癥狀積分值降低＜30%。

1.7.5 單項(xiàng)癥狀（體征）愈顯率 基于單項(xiàng)癥狀與體征分級標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：主癥、次癥全部消失。顯效：主癥、次癥下降2 個(gè)等級。進(jìn)步：主癥、次癥下降1個(gè)等級。無效：主癥、次癥無變化或等級上升。

1.7.6 安全性 觀察研究過程中胃脘部不適、腹瀉、腹痛等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SAS 6.12 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)、方差分析（ANOVA）和Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺功能水平治療21 天后，兩組FEV1/FVC及PEF 均較治療前改善（P＜0.01），且治療組與對照組比較，療效相當(dāng)（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后FEV1%及PEF檢測值比較（±s）

表1 兩組治療前后FEV1%及PEF檢測值比較（±s）

注：Z*、P*為兩組治療前比較統(tǒng)計(jì)值；Z#、P#為兩組治療后比較統(tǒng)計(jì)值

組別治療組例數(shù)108時(shí)間治療前治療21天后治療前治療21天后對照組Z*/P*Z#/P#PEF（L/min）3.90±2.210 4.50±2.480 4.05±2.740 4.44±2.250 0.065/0.7984 0.004/0.9523 108 FEV1/FVC（%）64.50±16.13 66.99±16.96 63.93±14.32 68.42±14.88 0.137/0.7110 0.107/0.7440

2.2 肺功能療效兩組病例肺功能療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組肺功能療效比較［n（%）］

2.3 證候總積分與治療第7 天比較，兩組治療后第14、21 天時(shí)證候總積分均降低（P＜0.01）；且治療組治療第14、21 天時(shí)證候總積分低于對照組同期（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)證候總分比較（±s） 分

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)證候總分比較（±s） 分

注：與同組治療前比較，*表示P＜0.01，▲表示P＜0.001

例數(shù)108 108組別治療組對照組Z/P治療后第21天3.52±2.71▲4.70±3.15▲8.147/0.0043治療后第7天9.13±2.63 8.85±2.57 0.431/0.5117治療后第14天5.76±2.63*6.87±2.28*9.919/0.0016

2.4 證候療效顯效率、總有效率治療組分別為55.55%（60/108）、89.81%（97/108），對照組分別為37.04%（40/108）與總有效率72.22%（78/108），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組證候療效比較［n（%）］

2.5 單項(xiàng)癥狀（體征）愈顯率治療組治療后喘息、哮鳴音、咳嗽單項(xiàng)癥狀（體征）愈顯率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表5。

表5 兩組單項(xiàng)癥狀/體征愈顯率比較［n（%）］

2.6 安全性評估兩組病例于治療前后行血、尿、便常規(guī)及心電圖、肝腎功能檢查，除對照組1例因感冒發(fā)熱而服用解熱鎮(zhèn)痛藥物導(dǎo)致ALT 升高、1 例大便不成形、1 例尿路感染外，其余病例均未發(fā)現(xiàn)異常。研究過程中對照組出現(xiàn)腹瀉1 例、腹痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.85%（2/108）；治療組出現(xiàn)胃脘部不適1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.93%（1/108），治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。

3 討論

哮病的病理因素涉及風(fēng)（內(nèi)風(fēng)、外風(fēng)）、痰（寒痰、熱痰、濁痰）、火（實(shí)火、虛火）、濕、瘀等邪氣，諸邪或孤立存在，或相兼為患，內(nèi)伏于肺，遇外邪侵襲之時(shí)，則內(nèi)外相合，擾亂氣機(jī)，成為哮喘發(fā)病之夙根［6-7］。痰濁、瘀血不僅為哮喘發(fā)作的病理產(chǎn)物，而且痰瘀互結(jié)，內(nèi)伏于肺則又可成為哮喘發(fā)病的重要致病因素［8-9］。二者互為因果，惡性循環(huán)，使哮喘反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈。故《癥因脈治·哮病》曰：“哮病之因，痰飲留伏，結(jié)成窠臼，潛伏于內(nèi)，偶有七情之犯，飲食之傷，或外有時(shí)令之風(fēng)寒束其肌表，則哮喘之癥作矣?！本貌∪虢j(luò)，肺絡(luò)瘀阻，氣機(jī)不暢，咳而喘逆。故唐容川《血證論·瘀血篇》明確指出：“瘀血乘肺，咳逆喘促?！庇痔叼鐾?，痰可釀瘀，瘀能生痰，痰瘀膠結(jié)，阻滯氣機(jī)，升降失常，氣逆于上亦發(fā)哮喘。由此可見，“痰瘀互阻，肺失宣降”為哮喘發(fā)作期的重要病機(jī)特點(diǎn)。

龍香平喘膠囊是依據(jù)上述病機(jī)組成的中藥復(fù)方。方中穿山龍性味甘、苦、溫，歸心、肺經(jīng)。具有活血祛痰［10-11］之效。既可治療頑痰伏飲之宿根，消除喘息之隱患，頑痰伏飲消除，使肺氣得以宣降，喘息得以平定；又可活血化瘀，通絡(luò)蠲痹，能有效治療氣機(jī)逆亂、血行不暢、肺絡(luò)瘀閉引起的面暗唇紫、胸脅悶痛等，故在方中為君藥。蕓香草辛、微苦，溫，歸肺、肝、脾經(jīng)。具有平喘止咳，下氣寬中的功效［12］。不但能針對喘息、咳嗽癥狀進(jìn)行治療，也能下氣寬中、疏肝理氣，輔助君藥治療肺氣郁滯，不得宣降而引起的胸脅脹滿、喘憋氣促等，故在方中為臣藥。厚樸性苦、味辛，溫，歸脾、胃、肺、大腸經(jīng)。具有消食、燥濕、祛痰，下氣除滿［13-14］的功效。其消食燥濕功能，可以防止痰濁蘊(yùn)生；其下氣除滿功效可以治療胸脅滿悶、脘腹脹滿、便閉不通等。麻黃性辛、微苦，溫，歸肺、膀胱經(jīng)，具有宣肺平喘利水，兼解肺氣之郁之效。與厚樸相合共助君、臣二藥理氣降逆、化痰行瘀，而使肺氣得降，痰瘀得除，胸憋得解，腹脹得消，便閉得通，咳止喘平，故為佐藥。且麻黃用量又小，不取發(fā)汗之功，但求平喘止咳之效。諸藥合用能達(dá)到化痰行瘀、宣肺降氣、平喘止咳的功效。因此，龍香平喘膠囊能針對支氣管哮喘發(fā)病的各個(gè)環(huán)節(jié)標(biāo)本同治。適用于外邪侵襲、飲食不當(dāng)、情志不遂、內(nèi)傷久病引起的痰瘀互阻、肺失宣降，或素有頑痰伏飲，留戀于肺，或痰瘀互結(jié)，內(nèi)阻于肺，氣機(jī)不利，逆亂于上而出現(xiàn)的喘息氣促，咯吐痰涎，肺部哮鳴，并見胸脅滿悶，脘腹脹滿，便閉不通，面暗唇紫，舌質(zhì)暗淡，或暗紅，舌苔白膩，或厚膩，脈滑數(shù)，或弦滑等。

本研究結(jié)果顯示：兩組病例治療后FEVl／FVC及PEF均比治療前增高，但兩組肺功能療效比較無明顯差異；兩組治療后證候總積分及證候療效均較治療前改善，且治療組優(yōu)于對照組；治療組病例顯效率、總有效率高于對照組；治療組單項(xiàng)癥狀療效治療后喘息、哮鳴音、咳嗽單項(xiàng)癥狀優(yōu)于對照組；治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯少于對照組，治療過程中兩組患者均無心、肝、腎功能損害。綜上所述，龍香平喘膠囊能明顯改善支氣管哮喘急性發(fā)作期（輕中度）患者肺功能，可明顯降低痰瘀阻肺證癥狀總分，有效改善喘息、哮鳴音、咳嗽單項(xiàng)癥狀。

主要問題與改進(jìn)措施：1）針對治療過程中出現(xiàn)的胃脘部不適、腹瀉、腹痛等消化道不良反應(yīng)，在今后的臨床觀察過程中，延長用藥時(shí)間，或收集相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步評估消化道不良反應(yīng)發(fā)生率與輕重程度。2）龍香平喘膠囊是否能延緩支氣管哮喘發(fā)作時(shí)間，或穩(wěn)定咳、痰、喘癥狀緩解時(shí)間，需要進(jìn)一步臨床觀察。