夏小軍，段 赟，雷旭東，陳浩方，李亞紅，郭炳濤

甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

肺癌是我國發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤。據(jù)GLOBOCAN2020 數(shù)據(jù)顯示，中國肺癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)分別占全球的37.0%和39.8%［1］。另據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的數(shù)據(jù)，僅2020年中國新發(fā)肺癌病例82萬例，占所有癌癥的17.9%；死亡病例71 萬例，占所有癌癥死亡人數(shù)的23.8%，均排第1 位。肺癌已成為當(dāng)前嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一［2-3］。近年來，我國推行的肺癌的多學(xué)科聯(lián)合診療，使肺癌的治療效果有了較大提升，但肺癌5 年生存率仍不超過20.0%，總體仍偏低；并且隨著診斷分期的升高而降低，Ⅰ期患者的5年生存率為55.5%，Ⅳ期患者僅為5.3%［4-6］。且多數(shù)治療手段有一定不良反應(yīng)，給患者帶來心理負(fù)擔(dān)。中醫(yī)藥治療肺癌具有一定優(yōu)勢。近年來，筆者采用多中心研究中醫(yī)藥輔助治療肺癌臨床療效，療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2018 年1 月1 日至2020 年12 月31 日在西北5 省6 家研究中心收治，經(jīng)病理診斷證實(shí)并符合納排標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性肺癌患者948例，其中甘肅省腫瘤醫(yī)院883 例，新疆維吾爾族自治區(qū)中醫(yī)院42 例，寧夏回族自治區(qū)中醫(yī)院10 例，陜西省腫瘤醫(yī)院6 例，慶陽市中醫(yī)醫(yī)院6 例，青海省中醫(yī)院1 例。按照是否參與中醫(yī)輔助治療，分為觀察組和對照組。觀察組455 例，其中男318例，女137例；年齡18～80歲，平均（59.45±9.69）歲；病理分型：鱗癌198 例，腺癌169 例，腺鱗癌5例，類癌1 例，其他82 例；臨床分期：Ⅰ期23 例，Ⅱ期190例，Ⅲ期201例，Ⅳ期41例。對照組493例，其中男344 例，女149 例；年齡18～80 歲，平均（60.96±10.36）歲；病理分型：鱗癌243 例，腺癌160 例，腺鱗癌9 例，類癌0 例，其他81 例；臨床分期：Ⅰ期31 例，Ⅱ期205 例，Ⅲ期211 例，Ⅳ期46例。兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷及臨床分期標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華人民共和國醫(yī)政司編寫的《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2018 年版）》［7］制訂。臨床分期標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［8］制訂。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型及方法 辨證分型參照《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》［9］中原發(fā)性肺癌的分型標(biāo)準(zhǔn)，分為氣虛證、陰虛證、痰濕證、瘀血證、熱毒證5型。分型方法：1）符合主癥2個(gè)，并見主舌、主脈者，即可辨為本證；2）符合主癥2 個(gè)，或兼證1 個(gè)，任何本證舌、脈者，即可辨為本證；3）符合主癥1個(gè)，或兼證不少于2 個(gè)，任何本證舌、脈者，即可辨為本證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合肺癌疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；2）疾病臨床分期、病理分級等有關(guān)資料完整；3）KPS≥60分；4）年齡18～80歲；5）預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；6）經(jīng)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（A201901110002），同意試驗(yàn)進(jìn)行；7）知情并同意自愿合作，治療過程積極配合。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）有其他系統(tǒng)惡性或良性腫瘤者；2）并發(fā)嚴(yán)重感染包括肺部感染者；3）合并有嚴(yán)重的心腦血管、肝腎等疾病者；4）妊娠或哺乳期婦女；5）有精神疾患或不能合作者；6）3 個(gè)月內(nèi)參加或者正在參加其他臨床試驗(yàn)者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)1）研究期間，使用了影響試驗(yàn)結(jié)果的藥物或處理措施者；2）自動(dòng)退出，或發(fā)生嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥，不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者；3）觀察指標(biāo)記錄不全者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 按照2017 年V1 版《NCCN 小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》及《NCCN 小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，包括手術(shù)、化療、放療、分子靶向及非特殊治療（姑息、康復(fù)治療）。

1.6.2 觀察組 在上述《指南》推薦治療方法的基礎(chǔ)上，增加中藥湯劑或中藥膏方治療，方案如下：1）自擬中藥化積湯系列方治療方案：氣虛證者，給予益氣補(bǔ)肺化積湯加減；陰虛證者，給予養(yǎng)陰潤肺化積湯加減；痰濕證者，給予祛痰利肺化積湯加減；瘀血證者，給予瘀通肺化積湯加減；熱毒證者，給予清肺解毒化積湯加減。以上系列方劑用法均為每日1 劑，水煎取汁400 mL，分早晚2 次溫服；于治療第1 天開始，3 周為1 個(gè)療程，共治療3 個(gè)療程。2）中藥膏方治療方案：早中期肺癌以實(shí)證為主者，給予清金消積膏；中晚期肺癌以虛證為主者，給予扶金化積膏。以上膏方用法均為25 mL/次，口服，每日2 次；于治療第1 天開始，3 周為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。3）依據(jù)病情、依從性、服用方便與否等特點(diǎn)，研究期間，觀察組中藥化積湯系列方和中藥膏方在辨證的基礎(chǔ)上可交叉切換。

1.6.3 支持治療 研究期間，對照組不使用任何中藥湯劑及其中藥制劑；觀察組不使用其他中成藥、中藥注射劑及中藥湯劑。所有入組病例在研究期間，均采用必要的支持治療，如提升白細(xì)胞、輸注血制品、止吐、鎮(zhèn)痛及抗感染等對癥支持治療。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)癥狀體征量化積分標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候療效判定方法 參照文獻(xiàn)［10］，將證候要素進(jìn)行分級量化積分。分值范圍為0～6 分，分值越高表明癥狀越重。

1.7.2 中醫(yī)證候療效 參照文獻(xiàn)［10］進(jìn)行評價(jià)，采用尼莫地平法進(jìn)行計(jì)算。見表1。

表1 中醫(yī)癥狀體征評價(jià)表

總有效率（%）=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.7.3 腫瘤標(biāo)志物 實(shí)驗(yàn)室檢測兩組癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（Squamous cell carcinoma antigen，SCC）、糖抗原125（Carbohydrate antigen 125，CA125）水平。

1.7.4 KPS 評分標(biāo)準(zhǔn) 參照卡諾夫斯基健康狀況量表（Karnofsky performance scale，KPS）估計(jì)體力狀況，比較治療前后兩組KPS 積分改善情況。

1.7.5 安全性指標(biāo) 主要從肺部感染、呼吸衰竭、心律失常、心功能不全、支氣管胸膜瘺、膿胸、胸腔出血等不良反應(yīng)及并發(fā)癥方面進(jìn)行評價(jià)。

1.7.6 生存期指標(biāo) 主要觀察生存率、中位生存期、2、3年生存率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用EpiData 3.1 數(shù)據(jù)庫的建立，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 25.0 軟件。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用R×C列聯(lián)表χ2檢驗(yàn)，Breslow 法和Log-rank 法檢驗(yàn)分析兩組間生存曲線的差異。所有的假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

截止2020 年12 月31 日，共入選經(jīng)病理診斷證實(shí)的肺癌患者986 例，其中有38 例因個(gè)人原因未完成首次臨床試驗(yàn)觀察，其余948 例完成首次臨床試驗(yàn)觀察又有100 例患者因各種原因未能完成第二次臨床試驗(yàn)觀察，故有848 例患者完成第二次臨床試驗(yàn)觀察，其中觀察組385 例，對照組463 例。經(jīng)對948 例患者的一般資料及臨床資料進(jìn)行分析，結(jié)果如下。

2.1 臨床療效治療后觀察組總有效率為80%，對照組總有效率為51.84%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 腫瘤標(biāo)記物水平治療后，觀察組CEA、CA125水平均較對照組下降（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

注：*表示與對照組治療后比較，P＜0.05

CYFRA211 11.86±20.74 8.37±44.16 7.98±16.47 9.37±33.45指標(biāo)觀察組例數(shù)455 CEA 25.58±61.82對照組385時(shí)間治療前治療后治療前治療后23.34±58.74*25.38±85.46 24.19±91.25 NSE 21.92±21.59 18.13±28.1 22.45±32.15 18.76±20.27 CA125 53.3±103.11 43.28±130.44*83.26±199.61 78.07±233.04

2.3 KPS評分治療后，兩組相比于治療前KPS評分均有所下降。其中對照組KPS60 分組段增加的數(shù)量比觀察組60 分組高；觀察組和對照組之間下降的數(shù)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.44，P=0.01）。見表4。

表4 兩組KPS評分比較

2.4 安全性比較治療后，觀察組發(fā)生不良反應(yīng)及并發(fā)癥的總數(shù)比對照組少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組安全性比較

2.5 生存分析截止2020 年12 月31 日，觀察組3年生存率為27.98%，對照組3年生存率為26.95%。見表6。

表6 兩組生存分析數(shù)據(jù)比較

2.6 中位生存期觀察組平均生存期26.43 個(gè)月，中位生存期32個(gè)月；對照組平均生存期25.04個(gè)月，中位生存期27個(gè)月，總體生存平均值25.83個(gè)月，中位生存期30個(gè)月。見表7。

表7 兩組中位生存期（月）比較

3 討論

肺癌是臨床最為常見的惡性腫瘤之一，在我國發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤之首［1］。目前手術(shù)、放療、藥物治療依然是肺癌的三大治療手段。由于肺癌發(fā)病以老年人群居多，其生理、免疫功能不同程度減退，且常合并多種慢性疾病，使得臨床上在治療方案的選擇或持續(xù)應(yīng)用等方面都受到了一定程度的限制［11］。隨著中醫(yī)藥學(xué)對肺癌認(rèn)識不斷深入，中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

肺癌屬中醫(yī)“肺積”“肺癰”“肺痿”等范疇［12］。沈金鰲在《雜病源流犀燭·積聚癥瘕痃癖痞源流》［13］中曰：“邪積胸中，阻塞氣道，氣不宣通，為痰，為食，為血，皆得與正相搏，邪既勝，正不得而制之，遂結(jié)成形而有塊。”明確指出肺之積塊形成與正虛、痰飲、血瘀、食滯等關(guān)系密切。

我們在多年臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上，研究認(rèn)為肺癌病位在肺，病性不外虛、實(shí)兩端；主要病機(jī)為正氣虧虛，痰瘀毒內(nèi)結(jié)；依據(jù)辨證分型，以自擬中藥化積湯進(jìn)行輔助治療，取得了滿意療效［14-15］。為便于臨床推廣應(yīng)用，研究團(tuán)隊(duì)以“分病期階段、抓虛實(shí)主次”為指導(dǎo)，又采用中藥膏方治療。對于肺癌早、中期以實(shí)證為主者，治以化痰消瘀、解毒散結(jié)，選用清金消積膏治療。對于肺癌中、晚期以虛證為主者，治以益氣養(yǎng)陰、消癥散結(jié)，選用扶金化積膏治療［16］。

在多年應(yīng)用中藥膏方的基礎(chǔ)上，我們又進(jìn)行了中藥劑型改革，改中藥膏方為中藥濃縮丸，并進(jìn)行了相關(guān)毒理學(xué)及主要藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，清金消積丸［17］能通過縮小Lewis 荷瘤小鼠瘤體體積、瘤重，提高抑瘤率，保護(hù)免疫器官，改善外周血象，增加TNF-α、IL-2、IFN-γ含量及減少VEGF、MMP-2 的表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤作用，其部分作用機(jī)制可能與促進(jìn)TNF-α、IL-2、IFN-γ等相關(guān)因子的分泌，減少VEGF、MMP-2 的表達(dá)，從而抑制腫瘤組織血管的新生等途徑有關(guān)。扶金化積丸具有抗Lewis肺癌移植瘤作用，其作用機(jī)理可能與增加血清因子TNF-α、IL-2、IFN-γ含量，減少NF-κB、MMP-9 表達(dá)，提高機(jī)體免疫力有關(guān)；對Lewis 荷瘤小鼠化療具有增效減毒的作用；扶金化積丸含藥血清對A549 細(xì)胞增殖具有一定程度的抑制作用，可促進(jìn)凋亡，調(diào)節(jié)Bax、Bcl-2 表達(dá)水平。揭示了清金消積丸、扶金化積丸治療肺癌的作用機(jī)制，為其臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。

綜上所述，自擬中藥化積湯系列方或清金消積膏、扶金化積膏輔助治療肺癌，可明顯改善常見癥狀，提高臨床療效，有效提升生存質(zhì)量，減少不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生，從而起到增效減毒的作用，并延長患者生存期。