劉 佩 劉思野 湖南省胸科醫(yī)院腫瘤診療中心,湖南省長(zhǎng)沙市 40000; 湖南省腫瘤醫(yī)院放射診斷中心

宮頸癌中是一種臨床常見的惡性腫瘤,患病類型主要分為鱗癌、腺癌、腺鱗癌三種,其中約80%的患者為鱗狀細(xì)胞癌,該病具有較高的發(fā)病率與致死率,使女性身心健康與生命安全受到了極大的威脅[1]。研究顯示[2],與淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移者相比,伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者5年生存率明顯更低?；颊哳A(yù)后情況受宮頸癌是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所影響,故而在術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)于合理治療方案的確定具有重要意義。由Treg細(xì)胞分泌產(chǎn)生的細(xì)胞因子為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)能夠調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答。近些年新發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)記物尿激酶型纖溶酶原蛋白激活物受體(uPAR)在眾多正常細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞表面中都有發(fā)現(xiàn)受體表達(dá),其在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)明顯高于正常細(xì)胞,證明其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移及惡性程度密切相關(guān)[3]。研究證實(shí)炎癥反應(yīng)與惡性腫瘤存在相關(guān)性,患者病發(fā)宮頸癌過程中炎癥反應(yīng)在其中起重要作用[4]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、纖維蛋白原與白蛋白比值(FAR)能夠反映全身炎性反應(yīng),是常用指標(biāo)之一。在既往研究中發(fā)現(xiàn)宮頸癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí),腫瘤細(xì)胞更易向血清中釋放腫瘤標(biāo)志物,而在眾多腫瘤標(biāo)志物當(dāng)中鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)升高最為明顯,能夠幫助對(duì)宮頸鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)行輔助診斷,并在判斷預(yù)后及監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)等方面發(fā)揮積極作用[5]。臨床上有關(guān)宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究報(bào)道較少。本文旨在探討宮頸鱗狀細(xì)胞癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag變化及臨床意義?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年3月—2022年3月湖南省胸科醫(yī)院及湖南省腫瘤醫(yī)院接收診治的176例宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者為觀察對(duì)象,根據(jù)是否伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,將患者分成對(duì)照組(淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移,131例)和研究組(伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,45例)?；颊吣挲g27～66歲,平均年齡(44.35±5.27)歲;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22～26kg/m2,平均BMI(23.45±1.71)kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患者均經(jīng)檢查確診為宮頸鱗狀細(xì)胞癌;(2)患者知曉此次研究的方法、目的等,同意參與;(3)資料完整;(4)未接受過放化療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患者合并其他惡性腫瘤;(2)具有免疫系統(tǒng)疾病;(3)嚴(yán)重肝、腎功能異常;(4)嚴(yán)重精神障礙。

1.2 方法 整理收集的所有患者的診療資料,包括:年齡、BMI、腫瘤最大徑線、人乳頭瘤病毒(HPV)感染情況、FIGO腫瘤分期、細(xì)胞分化、脈管浸潤(rùn)、間質(zhì)浸潤(rùn)深度等。分別采集兩組患者晨起空腹肘靜脈血5ml,以3 000r/min的速度離心10min,離心半徑為10cm,將分離出來的血清保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法分別對(duì)兩組患者的TGF-β、uPAR水平進(jìn)行檢測(cè);根據(jù)血常規(guī)檢查結(jié)果計(jì)算NLR,NLR=中性粒細(xì)胞總數(shù)(109/L)/淋巴細(xì)胞總數(shù)(109/L);采用免疫比濁法分別對(duì)兩組患者的白蛋白水平進(jìn)行檢測(cè),并采用希森美康凝血分析儀分別對(duì)兩組患者的纖維蛋白原水平進(jìn)行檢測(cè),計(jì)算FAR;采用化學(xué)發(fā)光標(biāo)記免疫測(cè)定法分別對(duì)兩組患者的SCC-Ag水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo) 采用單因素分析影響患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素,并采用Logistic回歸分析進(jìn)行多因素分析,評(píng)估TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag水平變化對(duì)患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 影響患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示:腫瘤最大徑線、FIGO腫瘤分期、細(xì)胞分化、脈管浸潤(rùn)、間質(zhì)浸潤(rùn)深度及TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag水平與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)(P<0.05)。見表1。

表1 影響患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析[n(%)]

2.2 影響患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示:TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag水平升高是影響患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析

3 討論

宮頸癌主要表現(xiàn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與侵犯鄰近組織,其中宮頸癌預(yù)后受淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所影響,作為重要危險(xiǎn)因素的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響著治療決策的制定。通過手術(shù)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃主要是為了判斷預(yù)后及是否需要補(bǔ)充放化療,若經(jīng)過宮頸癌根治術(shù)后病理證實(shí)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則需補(bǔ)充放化療,患者在經(jīng)歷根治術(shù)及放化療雙重治療后仍未能改善預(yù)后,并且諸如淋巴水腫等相關(guān)并發(fā)癥增加[6]?，F(xiàn)2018年FIGO指南建議,若患者病情經(jīng)術(shù)前影像學(xué)提示存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則建議首選治療方式為全程放化療[7]。因此若想制定科學(xué)高效的治療決策則需準(zhǔn)確有效地對(duì)宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行預(yù)測(cè)評(píng)估。

本文通過單因素分析結(jié)果顯示:腫瘤最大徑線、FIGO腫瘤分期、細(xì)胞分化、脈管浸潤(rùn)、間質(zhì)浸潤(rùn)深度及TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag水平與宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān);多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn):TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag水平升高是影響患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可對(duì)臨床治療方案的制定有一定參考價(jià)值。

Treg細(xì)胞分泌產(chǎn)生的細(xì)胞因子TGF-β與多種免疫細(xì)胞作用密切相關(guān),能夠調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng),有效參與到宮頸癌的發(fā)生發(fā)展當(dāng)中,可作為宮頸癌輔助診斷的標(biāo)志物[8]。有研究顯示[9],宮頸癌患者血清TGF-β水平呈高表達(dá),且隨病情加重而上升。本文結(jié)果顯示,宮頸鱗狀細(xì)胞癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的血清TGF-β水平明顯高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移的患者,且TGF-β水平升高是影響患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,說明TGF-β水平可以作為預(yù)測(cè)宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效指標(biāo)。近年來發(fā)現(xiàn)的多功能受體uPAR與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān),其與尿激酶型纖溶酶原蛋白激活物(UPA)結(jié)合形成復(fù)合物后能夠傳導(dǎo)信號(hào)并激活通路,傳導(dǎo)通路激活后促使腫瘤細(xì)胞骨架重排引發(fā)侵襲等行為[10]。本文結(jié)果顯示,宮頸鱗狀細(xì)胞癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的血清uPAR水平明顯高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移的患者,且uPAR水平升高是影響患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。原因可能在于血管內(nèi)皮細(xì)胞在周圍組織中通過腫瘤中uPAR的蛋白水解作用形成新生血管,uPAR借此經(jīng)血管淋巴管進(jìn)入血液當(dāng)中致使血清中uPAR的表達(dá)水平增高[11]。這表明血清中uPAR的高表達(dá)能夠充分反映宮頸癌對(duì)周圍組織的轉(zhuǎn)移侵襲,將uPAR表達(dá)水平作為反映淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和宮頸癌侵襲程度的生物學(xué)指標(biāo)有利于針對(duì)性臨床治療方案的定制。

炎癥反應(yīng)參與到腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后當(dāng)中,其病理機(jī)制使得患者機(jī)體出現(xiàn)免疫力下降,淋巴細(xì)胞減少。中性粒細(xì)胞升高能夠通過產(chǎn)生可溶性因子、蛋白酶來加快腫瘤生長(zhǎng),產(chǎn)生血管生長(zhǎng)因子促進(jìn)瘤血管生成,并且能夠抑制效應(yīng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞功能,進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移;淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低表明人體免疫功能下降,對(duì)腫瘤的監(jiān)視抵抗作用下降,使腫瘤轉(zhuǎn)移更為輕松[12]。因此,機(jī)體腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)與抗腫瘤免疫水平的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)可通過NLR清晰反映出來,機(jī)體炎癥反應(yīng)增強(qiáng)則NLR升高,且淋巴細(xì)胞參與的抗腫瘤免疫功能降低。FAR是新型的炎性標(biāo)志物及潛在預(yù)測(cè)因子,不僅能夠反映全身性炎癥反應(yīng),同時(shí)還被應(yīng)用于多種實(shí)體腫瘤預(yù)后評(píng)估中。纖維蛋白原發(fā)揮介導(dǎo)細(xì)胞相互作用,控制腫瘤細(xì)胞活性并促進(jìn)腫瘤基質(zhì)的形成,同時(shí)能夠與生長(zhǎng)因子相結(jié)合加速腫瘤組織的血管生成,導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[13]。白蛋白參與全身炎癥反應(yīng),其水平降低引發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)削弱,進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)增強(qiáng),細(xì)胞因子進(jìn)一步增加促使腫瘤加速發(fā)展,對(duì)惡性腫瘤患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響[14]。本文結(jié)果顯示,宮頸鱗狀細(xì)胞癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的NLR、FAR明顯高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移的患者,且NLR、FAR升高是影響患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,說明NLR、FAR可用于臨床預(yù)測(cè)宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,對(duì)針對(duì)性治療方式的選擇有參考價(jià)值。

SCC-Ag是檢測(cè)宮頸鱗癌最常用的腫瘤標(biāo)志物,惡性鱗狀上皮細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)的方式為通過分泌大量SCC-Ag,以此為基礎(chǔ)引起外周血中SCC-Ag濃度升高,臨床對(duì)相關(guān)疾病的輔助診斷、病情檢測(cè)和預(yù)后評(píng)估便是通過檢測(cè)血清中SCC-Ag水平,但其對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值仍存在爭(zhēng)議[15]。李丹等[16]研究提示宮頸鱗癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可用SCC-Ag進(jìn)行預(yù)測(cè),并進(jìn)一步提出當(dāng)SCC-Ag為2.65ng/ml時(shí)是預(yù)測(cè)宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最優(yōu)截止值。本文結(jié)果顯示,宮頸鱗狀細(xì)胞癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的血清SCC-Ag水平明顯高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移的患者,且SCC-Ag水平升高是影響患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可作為預(yù)測(cè)宮頸鱗狀細(xì)胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)。分析其原因在于SCC-Ag使腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的方式為通過下調(diào)上皮型鈣黏蛋白(E-cadherin)等黏附分子的表達(dá),進(jìn)而導(dǎo)致淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移;加之SCC-Ag能夠刺激TGF-β的分泌,而TGF-β以及其下游的β-連環(huán)蛋白通路參與早期宮頸鱗癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;SCC-Ag可刺激基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MMP-9)生成,MMP-9可溶解細(xì)胞基底膜以及細(xì)胞膜的膠原蛋白-4進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[17]。

綜上所述,TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag水平變化對(duì)評(píng)估宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者是否伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定的臨床價(jià)值,可作為預(yù)測(cè)患者是否伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)。TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag水平升高是影響患者伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,臨床檢測(cè)患者TGF-β、uPAR、NLR、FAR、SCC-Ag水平對(duì)及時(shí)采取針對(duì)性治療措施有重要臨床意義。