董 雷 黑龍江省佳木斯市中心醫(yī)院胸外科 154002

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占所有肺癌的80%以上,且約有75%的患者在Ⅲ～Ⅳ期被確診,失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)[1]。當(dāng)前對于晚期NSCLC主要以順鉑等藥物化療為主,雖然延長了患者的生存時(shí)間,但患者復(fù)發(fā)率依然較高,死亡依然普遍。放療作為治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的主要手段,雖然能夠在一定程度上提升患者生存期,但由于其使用劑量限制比較嚴(yán)格,可能對認(rèn)知功能造成短期影響,因此應(yīng)用具有一定局限性[1]。另外,臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)多數(shù)NSCLC患者會(huì)伴隨表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR)的突變,導(dǎo)致EGFR活性增強(qiáng)的同時(shí),促進(jìn)NSCLC轉(zhuǎn)移與發(fā)展。阿美替尼作為臨床上常用的EGFR突變NSCLC的一種靶向藥物,為我國自主研發(fā)的三代EGFR-TKI藥物,可抑制EGFR突變晚期NSCLC疾病的發(fā)展[2]。然而,在常規(guī)化療聯(lián)合放療基礎(chǔ)上增加阿美替尼是否能夠進(jìn)一步抑制EGFR突變晚期NSCLC疾病的發(fā)展進(jìn)程尚無確切定論。因此,本文探討阿美替尼聯(lián)合放療治療不可手術(shù)的Ⅲ期EGFR突變NSCLC的臨床療效,具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2020年1月我院收治的60例Ⅲ期EGFR突變晚期NSCLC患者,應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組,每組30例。觀察組中男17例,女13例,平均年齡(65.28±4.63)歲,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移:有17例,無13例,腫瘤分化程度高23例,中低7例,腫瘤大小(3.58±0.24)mm;對照組中男19例,女11例,平均年齡(66.11±5.28)歲,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移:有20例,無10例,腫瘤分化程度高26例,中低4例,腫瘤大小(3.65±0.37)歲。兩組患者一般資料對比無明顯差異(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):所有患者均符合晚期NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn),且EGFR驅(qū)動(dòng)基因?yàn)殛栃訹3];一線治療或二線治療后進(jìn)展、不耐受,且臨床分期為Ⅲb期[3];生存期≥3個(gè)月;均為腺癌;年齡≥18歲;對本研究所用藥物無過敏現(xiàn)象;患者對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):對本研究所用藥物過敏者;合并嚴(yán)重心、腎、肝等重要臟器功能異常者;合并糖尿病史或心臟相關(guān)疾病者;合并胸腔積液、肺水腫、哮喘等其他呼吸道疾病者。

1.3 方法 所有患者均采取順鉑+培美曲塞(PP方案)進(jìn)行化療,具體方法為:第1天采取注射用培美曲塞二鈉(南京先聲東元制藥,H20133215,0.1g)靜脈滴注,每次500mg/m2。第2 天給予注射用順鉑(齊魯制藥,H37021358,10mg)靜脈滴注,每次75mg/m2。21d作為1個(gè)周期,共化療6個(gè)周期,每個(gè)周期需間隔7d。對照組:采取PP方案化療+放療,具體方法為:進(jìn)行CT定位后,應(yīng)用eclipse三維治療系統(tǒng),應(yīng)用6MV-X射線,單次的放療劑量為2Gy左右,1次/d,5次/周,總體劑量為40Gy。觀察組:采取PP方案化療+放療+阿美替尼,具體方法為:放療與對照組相同,另采取甲磺酸阿美替尼片(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司,H20200004,55mg/片)口服治療,1次/d,110mg/次,空腹或餐后服用,直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。

1.4 觀察指標(biāo) (1)應(yīng)用RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià),患者肺癌實(shí)體病灶總和與最小值增加約20%,且半徑的總增加絕對值>5mm或出現(xiàn)新病灶可認(rèn)定為病情進(jìn)展(PD);患者肺癌實(shí)體病灶總和與最小值不僅達(dá)不到病情進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)也達(dá)不到緩解標(biāo)準(zhǔn)為病情穩(wěn)定(SD);以臨界半徑的總和為參照,所有目標(biāo)病灶半徑的總和至少減小30%為緩解(PR);影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)腫瘤全部消失為完全緩解(CR)。疾病控制率(DCR)=SD+CR+PR,客觀緩解率(ORR)=PR+CR[4]。(2)所有患者在治療前與治療3個(gè)月后采空腹靜脈血5ml,離心后分離血清,檢測血清中人細(xì)胞角蛋白21-1片段(Cyfra21-1)、糖類抗原125(CA125)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平,檢測方法為電化學(xué)發(fā)光法。并使用抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)血管生成因子的表達(dá)水平。(3)觀察并記錄兩組患者無進(jìn)展生存期(PFS),總生存期(OS),其中PFS定義為患者從接受放化療及靶向治療的第1天到疾病進(jìn)展的總時(shí)間,OS定義為患者接受放化療及靶向治療的第1天直到末次隨訪或死亡時(shí)間。(4)觀察并記錄兩組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況,并依照WHO標(biāo)準(zhǔn)將不良反應(yīng)分為0～Ⅳ級,級別越高代表不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果對比 觀察組患者ORR和DCR均高于對照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組治療效果對比[n(%)]

2.2 兩組血管生成因子與腫瘤標(biāo)志物水平對比 治療前兩組患者bFGF、VEGF、CA125、Cyfra21-1水平對比無明顯差異(P>0.05);治療后兩組患者上述指標(biāo)水平均降低,且觀察組低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組血管生成因子與腫瘤標(biāo)志物水平對比

2.3 兩組不良反應(yīng)對比 兩組患者0～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)情況對比無明顯差異(P>0.05),見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)對比

2.4 兩組生存情況對比 觀察組中位PFS為11.26(2.38～24.13)個(gè)月,高于對照組的9.25(2.24～17.22)個(gè)月,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.536,P=0.041),見圖1a。觀察組中位OS為21.23(4.84～62.73)個(gè)月,高于對照組的16.52(5.27～50.27)個(gè)月,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.262,P=0.022),見圖1b。

a b圖1 兩組患者治療后生存曲線圖

3 討論

隨著臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展和對晚期NSCLC治療方案研究深入,更多學(xué)者對靶向治療聯(lián)合常規(guī)化療以及放療等相關(guān)模式研究,逐漸成為了當(dāng)前晚期NSCLC的一線治療方案[1]。對于晚期NSCLC的EGFR基因突變患者來說,EGFR基因突變是NSCLC常見的驅(qū)動(dòng)基因突變模式,其發(fā)生率逐漸增高,約占所有NSCLC患者的50%以上[5]。而EGFR被激活之后,機(jī)體下游的酪氨酸酶會(huì)出現(xiàn)磷酸化反應(yīng),促發(fā)信號傳導(dǎo),促使腫瘤新生血管生成。因此,采取酪氨酸激酶對EGFR內(nèi)部信號通路進(jìn)行有效阻斷,也成為了當(dāng)前晚期惡性腫瘤的一項(xiàng)重要治療方式[5]。因此,本研究針對我院NSCLC晚期患者采取阿美替尼聯(lián)合放療,希望能夠?yàn)榕R床提供參考意見。

本文結(jié)果顯示,采取阿美替尼聯(lián)合放療治療可提升不可手術(shù)的Ⅲ期EGFR突變NSCLC的臨床療效。這是因?yàn)?放療能夠激活EGFR信號傳導(dǎo)通路,進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞增殖,增強(qiáng)DNA修復(fù)效果,導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白D1活化,導(dǎo)致進(jìn)入對于放射敏感的G2-M細(xì)胞減少,進(jìn)而導(dǎo)致放療抵抗效果。同時(shí)早期聯(lián)合放療可以延遲阿美替尼耐藥,與其產(chǎn)生協(xié)同治療NSCLC的效果[2]。晚期肺癌發(fā)展的一個(gè)重要基因?yàn)镋GFR基因,EGFR突變后會(huì)活化細(xì)胞通路,促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移,因此,采用EGFR-TKI可對細(xì)胞內(nèi)相關(guān)激酶進(jìn)行活化,進(jìn)一步對腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移產(chǎn)生抑制作用[2]。阿美替尼作為EGFR-TKI藥物的一種,以氨基嘧啶環(huán)為核心,可以通過EGFR酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)處的不飽和丙烯酰胺鍵與半胱氨酸-797相互作用并不可逆地結(jié)合,進(jìn)一步抑制酪氨酸激酶活化,阻斷信號傳導(dǎo),抑制腫瘤新生血管生成,進(jìn)而提升NSCLC的臨床治療效果[6]。本文中,治療后兩組患者bFGF、VEGF、CA125、Cyfra21-1水平均降低,且觀察組低于對照組(P<0.05)。腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移多依賴新生血管形成,而血管形成是比較復(fù)雜的一個(gè)調(diào)控過程,涉及多基因、多途徑和多分子。VEGF和bFGF屬于促血管生成的重要生長因子,當(dāng)晚期NSCLC患者機(jī)體內(nèi)VEGF和bFGF水平升高,則表明患者機(jī)體內(nèi)部腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的轉(zhuǎn)移和增殖能力,容易形成新生血管。血清Cyfra21-1、CA125水平升高會(huì)縮短患者的生命期,進(jìn)而影響惡性腫瘤患者的預(yù)后效果。細(xì)胞角蛋白作為常見的腫瘤免疫組織化學(xué)標(biāo)記物,多表達(dá)于間皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中。有研究發(fā)現(xiàn)[7],癌癥患者血清細(xì)胞角蛋白高于健康群體。因此,Cyfra21-1水平越高代表癌癥患者的生命周期越短,預(yù)后越差。糖類抗原125也叫做黏蛋白16,是常見的腫瘤標(biāo)志物的一種。研究發(fā)現(xiàn)[7],糖類抗原125能夠在某些癌癥患者特定類型血液中表達(dá)水平升高,是判定腫瘤良惡性的重要蛋白。本文中,觀察組bFGF、VEGF、CA125、Cyfra21-1水平低于對照組,證明了阿美替尼聯(lián)合放療對于EGFR突變NSCLC具有顯著的治療效果,本文結(jié)果顯示,阿美替尼聯(lián)合放療治療可增加Ⅲ期EGFR突變NSCLC患者生存期。這可能是因?yàn)?阿美替尼能使逆轉(zhuǎn)ABCB-1過表達(dá)腫瘤細(xì)胞的多重耐藥,使其對化療重新敏感,意味著使用過阿美替尼的患者再行化療可獲得良好的療效,進(jìn)一步提升患者生存期。本文中,兩組患者0～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)情況對比無明顯差異(P>0.05),提示在常規(guī)放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿美替尼安全性較高。

綜上所述,阿美替尼聯(lián)合放療治療不可手術(shù)的Ⅲ期EGFR突變NSCLC能夠提升其臨床療效,降低機(jī)體腫瘤標(biāo)志物水平和血管生成因子水平,提升患者生存期,且安全性較高,值得臨床應(yīng)用推廣。