甘蘇琴

（深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院感染肝病科，廣東 深圳 518000）

高脂血癥性脂肪性肝病指由于高脂血癥脂質(zhì)合成過多，肝臟無法代謝從而導(dǎo)致肝組織內(nèi)聚集大量脂質(zhì)，肝細(xì)胞脂肪變性而產(chǎn)生的一系列病理改變。針對(duì)高脂血癥性脂肪性肝病的治療，一般以調(diào)整飲食、增加運(yùn)動(dòng)量、調(diào)節(jié)脂代謝和阻滯肝纖維化進(jìn)展等為主。但目前臨床并未有針對(duì)該病的特異性治療藥物。多烯磷脂酰膽堿是臨床治療肝病的常用藥物，可以減輕肝內(nèi)脂肪蓄積，改善肝功能，但單一用藥治療效果欠佳[1]。他汀類藥物主要作用在于降脂，此外還兼具抗炎和抗氧化等多種治療效果，一直以來是針對(duì)治療脂代謝異常疾病的常用藥物，阿托伐他汀可以提升高密度脂蛋白膽固醇表達(dá)，具有良好的抗炎癥和抗氧化作用[2]。既往研究指出，阿托伐他汀治療非酒精性脂肪性肝病合并高脂血癥具有較高的安全性和治療價(jià)值[3]?；诖?，本研究旨在分析阿托伐他汀治療高脂血癥性脂肪性肝病的臨床效果，以及對(duì)患者血脂、炎癥反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019 年1 月至2023 年1 月深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院收治的150 例高脂血癥性脂肪性肝病患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各75 例。對(duì)照組患者中男性40 例，女性35 例；年齡35~56 歲，平均（45.50±3.14）歲；病程2~4 年，平均（3.01±0.16）年；BMI 26~35 kg/m2，平均（30.70±1.01） kg/m2。研究組患者中男性39 例，女性36 例；年齡35~57 歲，平均（46.00±3.14）歲；病程2~4 年，平均（3.00±0.21）年；BMI 25~35 kg/m2，平均（30.50±1.21） kg/m2。兩組患者一般資料經(jīng)過對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）》[4]中高脂血癥性脂肪性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②意識(shí)清晰，可交流，具備生活自理能力；③近2 周未接受保肝和降脂治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并神經(jīng)障礙及意識(shí)模糊；②肺、腎及心等組織臟器功能衰竭；③妊娠與哺乳期婦女；④合并肝硬化；⑥急性全身感染；⑦近期需手術(shù)治療者；⑧合并惡性腫瘤；⑨因病毒性、藥物性所致的肝損傷。本次研究獲得深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)，所有高脂血癥性脂肪性肝病患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法給予對(duì)照組患者飲食指導(dǎo)，制定個(gè)性化飲食方案，結(jié)合運(yùn)動(dòng)耐力給予運(yùn)動(dòng)干預(yù)，口服多烯磷脂酰膽堿膠囊[ 賽諾菲（北京）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20059010，規(guī)格：228 mg/粒]治療，2 粒/次，3 次/d。研究組患者在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051407，規(guī)格：10 mg/片）治療，口服劑量和頻率為20 mg/次，1 次/d，兩組患者均持續(xù)治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)①脂代謝指標(biāo)。分別于治療前后采集兩組患者晨起空腹靜脈血5 mL，離心（3 000 r/min，10 min）后獲得上層血清，使用全自動(dòng)生化分析儀[貝克曼庫爾特（美國）股份有限公司，型號(hào)：AU58000]檢測(cè)血清三酰甘油、血清總膽固醇和血清高密度脂蛋白水平。②肝功能指標(biāo)。采血、離心方法同①，分別于治療前后使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶。③炎癥反應(yīng)指標(biāo)。采血、離心方法同①，分別于治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定兩組患者血清腫瘤壞死因子-α、 C-反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-6水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件計(jì)算，計(jì)量資料經(jīng)S-W 法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者脂代謝指標(biāo)比較與治療前比，治療后兩組患者血清三酰甘油、血清總膽固醇水平均降低，且研究組低于對(duì)照組；血清高密度脂蛋白水平均升高，且研究組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

表1 兩組患者脂代謝指標(biāo)比較(mmol/L， ±s)

表1 兩組患者脂代謝指標(biāo)比較(mmol/L， ±s)

注：與治療前比，*P<0.05。

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2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較與治療前比，治療后兩組患者血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平均降低，且研究組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較(U/L，±s)

注：與治療前比，*P<0.05。

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2.3 兩組患者炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較與治療前比，治療后兩組患者血清腫瘤壞死因子-α、血清C-反應(yīng)蛋白、血清白細(xì)胞介素-6 水平均降低，且研究組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

表3 兩組患者炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較( ±s)

表3 兩組患者炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，*P<0.05。

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3 討論

高脂血癥主要因脂肪攝入過多，脂蛋白合成及代謝障礙引起。肝臟是人體合成和轉(zhuǎn)運(yùn)及分解脂質(zhì)的重要樞紐，在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮著不可替代的重要作用。若肝臟無法分解攝入的過多脂質(zhì)，將致使肝臟細(xì)胞中脂肪的過度積聚，引起脂肪肝、肝臟組織炎癥和纖維化，從而導(dǎo)致高脂血癥性脂肪性肝病的發(fā)生。臨床治療高脂血癥性脂肪性肝病不僅需要保持健康的飲食和合理的運(yùn)動(dòng)，更需要通過藥物對(duì)癥治療。多烯磷脂酰膽堿是治療肝病的藥物之一，其含有多聚乙烯卵磷脂，其能夠?yàn)榧?xì)胞提供充足的卵磷脂，修復(fù)肝細(xì)胞的細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜，增加細(xì)胞膜流動(dòng)性與穩(wěn)定性，并減少自由基攻擊，促進(jìn)有關(guān)酶和肝功能恢復(fù)，起到保護(hù)肝臟的作用，同時(shí)多烯磷脂酰膽堿可促進(jìn)肝臟合成脂蛋白，增強(qiáng)膽固醇的利用和轉(zhuǎn)化，促進(jìn)高密度脂蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)與攝取，發(fā)揮降低血脂的作用，但單一用藥調(diào)節(jié)脂類代謝的效果一般[5]。

他汀類藥物主要作用為降脂，本研究認(rèn)為從降脂角度出發(fā)，依據(jù)肝臟分解脂質(zhì)原理，或可有效減輕高脂血癥性脂肪性肝病患者局部炎癥反應(yīng)，抑制氧化應(yīng)激并實(shí)現(xiàn)控制病情進(jìn)展，保護(hù)肝功能的目的[6]。阿托伐他汀屬于一種羥甲基戊二酰輔酶A 的還原酶抑制劑，能夠通過抑制膽固醇生物合成的羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶，從而阻斷膽固醇的合成，進(jìn)而刺激肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體代償性增加，提高低密度脂蛋白的攝取及代謝，改善脂類代謝，發(fā)揮調(diào)脂和降脂的作用，以此來實(shí)現(xiàn)阻止脂肪肝的進(jìn)展[7-8]。高脂血癥性脂肪性肝病患者通常合并血脂紊亂，表現(xiàn)為三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平增高、高密度脂蛋白膽固醇水平下降。本次研究結(jié)果得出，與治療前比，治療后兩組患者血清三酰甘油、血清總膽固醇水平均降低，且研究組更低；血清高密度脂蛋白水平均升高，且研究組更高，說明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用阿托伐他汀治療高脂血癥性脂肪性肝炎，能夠改善脂代謝，具有良好臨床應(yīng)用價(jià)值，可促進(jìn)疾病好轉(zhuǎn)。

脂代謝異常引起炎癥并造成肝功能下降，肝功能降低影響脂代謝及炎癥抑制，三者惡性循環(huán)。肝星狀細(xì)胞是肝纖維化中炎癥信號(hào)的主要接收細(xì)胞和促纖維化的主要效應(yīng)細(xì)胞，肝細(xì)胞損傷、死亡引發(fā)炎癥反應(yīng)，炎癥激活肝星狀細(xì)胞引起細(xì)胞外基質(zhì)的分泌和沉積而導(dǎo)致肝纖維化，直接降低肝功能。酶指標(biāo)如天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，大量分布于肝細(xì)胞或心肌等細(xì)胞中，其升高往往可直接提示肝損傷程度，且與炎癥反應(yīng)密切[9]。阿托伐他汀可糾正脂代謝紊亂，避免脂類物質(zhì)在肝內(nèi)大量蓄積，保護(hù)肝細(xì)胞，故可改善患者肝功能；同時(shí)阿托伐他汀可抑制肝星狀細(xì)胞增殖，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)延緩肝纖維化進(jìn)程[10]。本研究中，與治療前比，治療后兩組患者血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平均降低，且研究組更低，說明阿托伐他汀治療可改善高脂血癥性脂肪性肝病患者肝功能。

高脂血癥性脂肪性肝病患者常合并微生態(tài)平衡失調(diào)，無法消除腸道革蘭氏陰性菌，引發(fā)腸源性內(nèi)毒素血癥，并進(jìn)一步作用于肝庫普弗細(xì)胞，造成慢性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，造成炎癥因子網(wǎng)絡(luò)紊亂。腫瘤壞死因子-α 可通過促進(jìn)活性氧類合成使肝細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激損傷，誘發(fā)肝細(xì)胞凋亡；白細(xì)胞介素-6 是一種促炎因子，可加速肝細(xì)胞急性期蛋白C-反應(yīng)蛋白合成，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)增生，同時(shí)能影響胰島素介導(dǎo)的脂解作用，形成脂肪堆積，促進(jìn)疾病的發(fā)展[11]。阿托伐他汀利有著多向性抗炎作用，可阻止單核細(xì)胞中過氧化酶的合成，并抑制組織因子的表達(dá)，減少促炎因子及其相關(guān)遞質(zhì)的分泌，實(shí)現(xiàn)抗炎作用；同時(shí)脂代謝與內(nèi)毒素關(guān)系密切，內(nèi)毒素與炎癥因子網(wǎng)絡(luò)協(xié)同作用，可加劇肝細(xì)胞的炎癥免疫性損傷，影響脂代謝和肝纖維化，而阿托伐他汀降脂效果顯著，可以減少內(nèi)毒素，發(fā)揮抗炎作用[12-13]。本研究中，與治療前比，治療后兩組患者血清腫瘤壞死因子-α、C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6 水平均降低，且研究組低于對(duì)照組，說明阿托伐他汀治療高脂血癥性脂肪性肝病具有良好的抗炎價(jià)值。

綜上，阿托伐他汀治療高脂血癥性脂肪性肝病，具有降脂、抗炎及提高肝功能的作用，但本次研究設(shè)計(jì)不夠全面深入，未對(duì)安全性進(jìn)行研究，需要后續(xù)擴(kuò)大樣本量、優(yōu)化方案以進(jìn)一步評(píng)估阿托伐他汀的臨床價(jià)值。