李健 杜小紅 劉萍 方燕 張家慶

心力衰竭（heart failure，HF）是血液透析患者常見(jiàn)并發(fā)癥，據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)透析患者中HF患病率約為40%［1-2］，我國(guó)透析患者的HF總體患病率約為44%［3］。研究［4］發(fā)現(xiàn)，HF患者中約50%屬于射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HF-pEF）。HFpEF已經(jīng)成為HF發(fā)病率、病死率的首要原因，且醫(yī)療總費(fèi)用也高于其它類型HF［5］。近期一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者合并HF中約70%以上為HFpEF［6］。而在透析患者中，HFpEF同樣是發(fā)生率較高的一種HF類型。國(guó)外一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在伴有HF的維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者中，約81%為 HFpEF［7］。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，MHD患者合并HF中約72.4%為HFpEF。合并HFpEF的MHD患者生活質(zhì)量較差，住院率高且生存率低［8］。因此，降低MHD患者HFpEF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)對(duì)MHD患者的預(yù)后及生活質(zhì)量的提高具有重要意義。本研究旨在回顧伴HFpEF癥狀的MHD患者臨床資料，分析此類患者出現(xiàn)心衰癥狀的影響因素，為預(yù)防MHD患者發(fā)生HF-pEF癥狀提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年12月期間于中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇一醫(yī)院門(mén)診行規(guī)律血液透析的90例患者，其中男性55例，女性35例；年齡23～89歲，平均（62.12±14.41）歲。血液透析方式：每周透析3次，每周透析時(shí)間＞10小時(shí)；透析機(jī)型號(hào)為金寶AK96，透析器均為高通量透析器（德朗B-16H、B-18H），透析液為碳酸氫鹽透析液。根據(jù)是否發(fā)生HFpEF癥狀分為HFpEF組（n=45例）和非HFpEF組（n=45例），HFpEF組患者的診斷符合《中國(guó)心力衰竭診斷及治療指南2018》［9］中關(guān)于HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）有心力衰竭癥狀或體征；（2）左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%；（3）血清利鈉肽升高，并符合以下至少1條：①左心室肥厚和∕或左心房擴(kuò)大，②心臟舒張功能異常。兩組患者性別、透析齡及血管通路比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②透析齡＞3個(gè)月；③符合上述HFpEF診斷標(biāo)準(zhǔn)中的第（2）條和（3）條。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有擴(kuò)張性心肌病、肥厚性心肌病及風(fēng)濕性心臟瓣膜病患者；②6個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死患者；③嚴(yán)重感染性疾病或晚期腫瘤患者；④臨床資料不全患者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批文件號(hào)：202309004）。

1.2 方法 通過(guò)醫(yī)院血液凈化管理系統(tǒng)，以患者的具體納入研究時(shí)間點(diǎn)為限，收集所有患者近期人口學(xué)資料、心臟超聲相關(guān)指標(biāo)、血清N末端B型利尿鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室資料。同時(shí)通過(guò)血液凈化管理系統(tǒng)回顧患者納入研究時(shí)間點(diǎn)前一個(gè)月內(nèi)透析相關(guān)指標(biāo)。對(duì)兩組患者上述臨床資料進(jìn)行單因素分析，對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異指標(biāo)進(jìn)行多因素回歸分析，觀察導(dǎo)致MHD患者出現(xiàn)HFpEF癥狀的影響因素。同時(shí)評(píng)價(jià)NT-proBNP對(duì)總體及不同年齡組MHD患者發(fā)生HFpEF癥狀的預(yù)測(cè)效能。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 人口學(xué)資料 記錄兩組患者年齡、性別、透析齡、透析干體重、透析血管通路、伴發(fā)病及降壓藥物使用情況。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查資料 記錄兩組患者3個(gè)月內(nèi)最近一次實(shí)驗(yàn)室檢查資料，包括血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血清清蛋白（serum albumin， SAlb）、血鈣（serum calcium， SCa）、血磷（serum phosphorus， SP）、三酰甘油（triglycerides， TG）、總膽固醇（total cholesterol， TCho）、全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）及NT-proBNP水平。

1.3.3 心臟超聲指標(biāo) 兩組患者半年內(nèi)均有心臟超聲檢查資料，記錄最近一次心臟檢查資料，包括左心房?jī)?nèi)徑（left atrial diameter，LAD）、室間隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）、左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、左室舒張末內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左室收縮末內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）及E∕A比值。

1.3.4 透析指標(biāo) 記錄兩組患者納入研究時(shí)間點(diǎn)前一個(gè)月內(nèi)每次透析間期體質(zhì)量增長(zhǎng)數(shù)，取平均值后計(jì)算體質(zhì)量增長(zhǎng)率（體質(zhì)量增長(zhǎng)率=體質(zhì)量增長(zhǎng)數(shù)∕透析干體重×100）。同時(shí)記錄每次透析前收縮壓、舒張壓，并取平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)NT-proBNP行自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)n NT-proBNP；計(jì)量資料中符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用二元logistic回歸分析。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）評(píng)價(jià)NT-proBNP對(duì)總體及各年齡組MHD患者發(fā)生HFpEF癥狀的預(yù)測(cè)作用，并確定最佳截?cái)嘀?。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 HFpEF組平均年齡、合并糖尿病史比例、血iPTH水平、Ln NT-proBNP、左心房?jī)?nèi)徑及體質(zhì)量增長(zhǎng)率均高于非HFpEF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而Hb水平和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）類藥物使用率低于非HFpEF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 MHD患者發(fā)生HFpEF癥狀的多因素分析 以是否發(fā)生心衰癥狀為因變量，根據(jù)單因素分析結(jié)果，將年齡、糖尿病史、Hb、iPTH、Ln NT-proBNP、體質(zhì)量增長(zhǎng)率、使用ARB藥物、LAD作為自變量，變量賦值見(jiàn)表2。采用進(jìn)入法進(jìn)行二元logistic回歸分析。結(jié)果顯示Ln NT-proBNP與體質(zhì)量增長(zhǎng)率是MHD患者發(fā)生HFpEF癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），而使用ARB藥物是獨(dú)立保護(hù)性因素（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 logistic回歸分析變量及賦值

表3 MHD患者發(fā)生HFpEF癥狀的影響因素

2.3 NT-proBNP對(duì)總體MHD患者發(fā)生HFpEF癥狀的預(yù)測(cè)作用 采用ROC曲線分析顯示，NT-proBNP預(yù)測(cè)總體MHD患者發(fā)生HFpEF癥狀的AUC為0.776（95%CI：0.678～0.873，P＜0.05），最佳截?cái)嘀禐? 326.5 pg∕mL，靈敏度為84.4%，特異度為64.4%。見(jiàn)圖1。

圖1 NT-proBNP預(yù)測(cè)總體MHD患者發(fā)生HFpEF的ROC曲線

2.4 NT-proBNP對(duì)不同年齡組MHD患者發(fā)生HFpEF癥狀的預(yù)測(cè)作用 NT-proBNP預(yù)測(cè)≤50歲、50～75歲及≥75歲的MHD患者發(fā)生HFpEF癥狀的AUC分別為0.817（95%CI：0.640～0.993，P＜0.05）、0.825（95%CI：0.702～0.948，P＜0.05）及0.795（95%CI：0.585～1.000，P＜0.05），最佳截?cái)嘀捣謩e為2 326.5 pg∕mL、2 734.0 pg∕mL及4 506.5 pg∕mL，靈敏度分別為87.5%、69.2%及81.8% ，特異度分別為66.7%、90.9%及75.0%。見(jiàn)圖2。

圖2 NT-proBNP預(yù)測(cè)不同年齡段MHD患者發(fā)生HF-pEF的ROC曲線

3 討論

研究表明，40%～60%的HF患者存在左室收縮功能正?；蚪咏?，即表現(xiàn)為HFpEF［10］。在此類患者中左室舒張功能障礙（left ventricular diastolic dysfunction，LVDD）被認(rèn)為是導(dǎo)致HFpEF癥狀發(fā)生的主要原因。HFpEF是CKD患者左室功能障礙的常見(jiàn)表現(xiàn)［11］，而LVDD和左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）是MHD患者最常見(jiàn)的心臟超聲表現(xiàn)［12］，這使得MHD患者更容易并發(fā)HFpEF。MHD患者一旦出現(xiàn)HFpEF相關(guān)癥狀，如胸悶、氣促及不同程度勞力性呼吸困難等，將導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，并且增加患者住院率及死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而，臨床上合并LVH或LVDD的MHD患者并非都會(huì)出現(xiàn)勞力性呼吸困難等HFpEF癥狀。因此，研究導(dǎo)致MHD患者出現(xiàn)HFpEF癥狀的影響因素對(duì)臨床上預(yù)防MHD患者發(fā)生HFpEF具有重要意義。

透析患者發(fā)生HF的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素包括高齡、吸煙、飲酒、肥胖、糖尿病、脂代謝紊亂等，而容量超負(fù)荷被認(rèn)為是HF患者的重要原因之一［13］。MHD患者隨著殘余腎功能的減退，尿量逐漸減少，加之透析間期水分控制不佳，多數(shù)MHD患者于透析前都存在容量超負(fù)荷。長(zhǎng)期慢性容量超負(fù)荷，使得左心室舒張末容積增加，心室肌纖維反復(fù)被拉伸，最終導(dǎo)致心肌失代償，誘發(fā)心力衰竭的發(fā)生［14］。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)HF-pEF癥狀的MHD患者透析間期體質(zhì)量增長(zhǎng)率高于無(wú)心衰癥狀的MHD患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且經(jīng)多因素分析后也提示體質(zhì)量增長(zhǎng)率是發(fā)生HFpEF癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明容量負(fù)荷是MHD患者發(fā)生HFpEF癥狀的主要原因之一。由于透析間期體質(zhì)量增加過(guò)多導(dǎo)致患者透析超濾量增加，進(jìn)一步導(dǎo)致透析中低血壓發(fā)生率升高，反復(fù)透析低血壓的發(fā)生又會(huì)導(dǎo)致心肌缺血再灌注損傷，最終加重心臟纖維化［15］。Koell等［16］在一項(xiàng)關(guān)于HFpEF的大型隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，容量超負(fù)荷與較高的心血管原因住院率和死亡率相關(guān)。并且該研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論腎功能狀態(tài)如何，控制合適的容量狀態(tài)都具有良好的臨床結(jié)局。因此，準(zhǔn)確評(píng)估及維持MHD患者的透析干體重對(duì)預(yù)防HFpEF的發(fā)生具有重要意義。另外，貧血及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)是MHD患者常見(jiàn)并發(fā)癥［17］。研究顯示，貧血與透析患者發(fā)生HF顯著相關(guān)［18］，而甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）可通過(guò)誘導(dǎo)心肌間質(zhì)纖維化，加重心肌肥厚，從而影響患者心臟功能［19］。本研究結(jié)果也顯示血紅蛋白水平與iPTH水平在兩組患者中具有差異性（P＜0.05），表明貧血及iPTH對(duì)MHD患者發(fā)生HFpEF也起到一定作用，但經(jīng)年齡、糖尿病史等因素校正后發(fā)現(xiàn)Hb及iPTH并非MHD患者發(fā)生HFpEF的獨(dú)立影響因素。

NT-proBNP對(duì)一般人群發(fā)生HF的篩查及診斷具有明確的臨床意義［20］，并且在對(duì)HF的診斷時(shí)，NT-proBNP水平應(yīng)根據(jù)年齡和腎功能水平進(jìn)行分層。然而，NT-proBNP對(duì)于透析患者診斷HF的最佳臨界值尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)指南［9］中指出，對(duì)腎功能衰竭［GFR＜60 mL∕（min·1.73m2）］患者HF診斷中建議將NT-proBNP＞1 200 ng∕L作為診斷臨界值，但未進(jìn)一步考慮慢性腎臟病不同分期、年齡及不同透析方式對(duì)該指標(biāo)的影響。國(guó)外學(xué)者［21］在對(duì)終末期腎衰竭患者的一項(xiàng)橫斷面研究顯示，ESRD患者NT-proBNP的最佳臨界值為11 215.2 ng∕L，但該研究人群主要納入的是射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者。因此，NT-proBNP對(duì)MHD患者診斷HFpEF的最佳臨界值仍不清楚。本研究結(jié)果顯示NT-proBNP預(yù)測(cè)總體MHD患者發(fā)生HFpEF癥狀的ROC曲線下面積達(dá)0.776，且最佳截?cái)嘀禐? 326.5 pg∕mL（靈敏度為84.4%，特異度為64.4%）。進(jìn)一步通過(guò)年齡分層后進(jìn)行ROC曲線分析顯示，NT-proBNP對(duì)≤50歲、50～75歲及≥75歲MHD患者發(fā)生HFpEF癥狀均具有較好的預(yù)測(cè)作用。結(jié)果表明以年齡分層的NT-proBNP水平來(lái)判斷MHD患者是否會(huì)發(fā)生HFpEF癥狀具有一定臨床意義。但這一結(jié)果還有待于進(jìn)一步大樣本前瞻性研究來(lái)加以驗(yàn)證。

在HF藥物治療方面，ARB類藥物對(duì)透析合并HFrEF患者的治療獲益已得到多數(shù)研究支持［18，22］。近年來(lái)，關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)HFpEF患者的療效研究較多［23］，且其治療CKD合并HFpEF患者的療效及安全性也得到肯定［24］。然而，單純ARB類藥物對(duì)于MHD患者合并HFpEF是否獲益尚缺乏明確證據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)，ARB藥物在無(wú)心衰癥狀MHD患者中使用比例更高，且多因素分析結(jié)果顯示，使用ARB藥物是MHD患者發(fā)生HFpEF的獨(dú)立保護(hù)性因素（OR=0.229，P＜0.05），表明使用ARB藥物可能對(duì)MHD患者預(yù)防HFpEF癥狀的發(fā)生有利。但由于本研究樣本量較小，不排除由于用藥習(xí)慣導(dǎo)致的偏倚，因此該結(jié)果還有待于臨床大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證明。

綜上所述，控制透析間期體質(zhì)量增長(zhǎng)可降低MHD患者發(fā)生HFpEF癥狀的風(fēng)險(xiǎn)，而使用ARB類藥物可預(yù)防HFpEF癥狀的出現(xiàn)。此外，監(jiān)測(cè)NT-proBNP對(duì)LVEF正常的MHD患者發(fā)生心衰癥狀具有一定的預(yù)測(cè)作用。但由于NT-proBNP水平在不同年齡及合并癥MHD患者中的不穩(wěn)定性，對(duì)判斷HFpEF的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)臨界值還有待于進(jìn)一步探究。