洪曦菲 林雪 朱忠華 鄭紹鵬

膿毒癥是重癥醫(yī)學(xué)科（intensive care unit，ICU）常見病，其治療不僅需要選擇合適的抗菌藥物，更需要結(jié)合抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)∕藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics∕pharmacodynamic， PK∕PD）特點(diǎn)來優(yōu)化給藥方案，提高臨床治愈率［1-2］。哌拉西林∕他唑巴坦（piperacillin∕tazobactam，TZP）是一種β-內(nèi)酰胺∕β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合，對(duì)許多革蘭氏陽性、陰性的需氧菌及厭氧菌具有抗菌活性，對(duì)膿毒癥患者療效良好［3-4］。該藥物是時(shí)間依賴性抗生素［5］，其PK∕PD參數(shù)是給藥間隔內(nèi)游離血漿藥物濃度超過致病菌最小抑菌濃度（minimum inhibitory concertration，MIC）的時(shí)間（fT＞MIC）。已有國(guó)外研究表明，為達(dá)到臨床治愈和殺滅致病菌，β-內(nèi)酰胺濃度高于MIC的時(shí)間應(yīng)達(dá)到40%～70% fT＞MIC，甚至對(duì)于ICU患者需要100% fT＞MIC；而藥物濃度高出4～8倍MIC值可最大限度殺滅致病菌和避免耐藥性產(chǎn)生［6-7］。近年來，ICU常見菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥性增加［8-9］，Udy等［10］對(duì)腎功能亢進(jìn)（augmented renal clearance，ARC）現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，已讓國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者［2，11-12］關(guān)注到ICU患者中易出現(xiàn)β-內(nèi)酰胺類等藥物濃度不足的現(xiàn)象，但國(guó)內(nèi)相關(guān)研究甚少。本研究旨在觀察中國(guó)膿毒癥患者應(yīng)用TZP時(shí)哌拉西林濃度不足的影響因素，引起臨床醫(yī)師重視治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM），從而提高臨床治愈率，減少耐藥菌產(chǎn)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年8月至2022年3月入住黃山市人民醫(yī)院ICU并監(jiān)測(cè)哌拉西林藥物濃度的危重癥患者115例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲，符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［13］［感染，出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrom，SIRS）反應(yīng)，序貫器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分增加≥2分］者；②根據(jù)哌拉西拉∕他唑巴坦（商品名：特治星，生產(chǎn)廠家：瀚暉制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：ALVA∕11、AM1Z∕11）說明書中指出的常規(guī)劑量（4.5 g，每8小時(shí)1次）使用，肌酐清除率（creatinie clearance，CrCl）≥20 mL∕min者；③使用哌拉西林∕他唑巴坦4.5 g靜脈滴注，每8小時(shí)1次，每次滴注時(shí)間維持30 min，并監(jiān)測(cè)用藥后4小時(shí)哌拉西林血漿藥物濃度者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①行血液凈化治療者；②有腎移植史者；③孕婦、哺乳期患者；④使用期間出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)者；⑤數(shù)據(jù)缺失不足以用于研究者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2022-C-010）。

1.2 分組 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共82例患者納入最終研究。根據(jù)已有研究［6-7］設(shè)定哌拉西林藥物濃度靶值為50% fT＞4×MIC；因開始治療時(shí)大部分致病菌未知，根據(jù)歐洲抗菌藥物敏感性試驗(yàn)委員會(huì)（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST）［14］提供的哌拉西林對(duì)腸桿菌屬的MIC值為8 μg∕mL，綠膿桿菌的MIC值為16 μg∕mL，故選擇最高4倍MIC為64 μg∕mL。即哌拉西林用藥后4小時(shí)的藥物濃度≥64 μg∕mL納入達(dá)標(biāo)組（34例），＜64 μg∕mL納入未達(dá)標(biāo)組（48例）。

1.3 方法 ①收集患者性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、糖尿病、惡性腫瘤、外傷、手術(shù)、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation II，APACHE Ⅱ）［15］、SOFA評(píng)分［13］、SIRS量化評(píng)分［16］，測(cè)定哌拉西林濃度當(dāng)日的白蛋白、血肌酐（serum creatinine，SCr）及哌拉西林血漿藥物濃度。②采用Cockcroft-Gault（CG）公式計(jì)算CrCl，CrCl（mL∕min）=［（140-年齡）×體質(zhì)量（kg）］∕［0.818×SCr（μmol∕L）］，若為女性患者，結(jié)果×0.85。

1.4 哌拉西林血漿藥物濃度測(cè)定 哌拉西林∕他唑巴坦按常規(guī)劑量4.5 g靜脈滴注，每8小時(shí)1次，每次滴注時(shí)間維持30 min，患者接受至少3個(gè)劑量后，于上午給藥結(jié)束4小時(shí)后抽取靜脈血2 mL，采用反相高效液相色譜法測(cè)量哌拉西林的血藥濃度，色譜條件：①色譜柱：Agilent 5 TC-C18柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；②流動(dòng)相：磷酸二氫鉀∶乙腈（79∶21）；③柱溫：30℃；④檢測(cè)波長(zhǎng)：220 nm；⑤流速：1.0 mL∕min。儀器系美國(guó)的安捷倫1260高效液相色譜儀。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，采用獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析尋找引起哌拉西林血藥濃度不足的危險(xiǎn)因素。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)各危險(xiǎn)因素對(duì)ICU膿毒癥患者發(fā)生藥物濃度不足的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者相關(guān)指標(biāo)比較 兩組患者年齡、BMI、外傷、手術(shù)、APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、CrCl水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 多因素回歸分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，賦值：年齡、BMI、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、CrCl為連續(xù)變量輸入；外傷、手術(shù)：是=1，否=0；將藥物濃度是否達(dá)標(biāo)（藥物濃度達(dá)標(biāo)=1，未達(dá)標(biāo)=2）作為因變量，采用輸入逐步回歸進(jìn)行多因素二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示，BMI、CrCl是哌拉西林藥物濃度不足的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2。

表2 哌拉西林藥物濃度不足的影響因素的logisitic回歸分析

2.3 BMI、CrCl對(duì)哌拉西林濃度不足的預(yù)測(cè)分析 將BMI、CrCl作為檢驗(yàn)變量，藥物濃度是否達(dá)標(biāo)作為狀態(tài)變量，狀態(tài)變量值為2，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，BMI預(yù)測(cè)藥物濃度不足的ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.784，最佳截?cái)嘀禐?0.78 kg∕m2，靈敏度83.3%，特異度73.5%；CrCl的AUC為0.975，最佳截?cái)嘀禐?1.62 mL∕min，靈敏度為97.9%，特異度為88.2%。見圖1。

圖1 BMI和CrCl預(yù)測(cè)哌拉西林濃度不足的ROC曲線

3 討論

ICU膿毒癥患者存在毛細(xì)血管滲漏、液體治療、術(shù)后留置引流管和低白蛋白血癥等，同時(shí)膿毒癥早期的高動(dòng)力狀態(tài)、血管活性藥物使用及ICU常見干預(yù)措施如連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）、體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等均會(huì)影響治療藥物濃度［17］。臨床常見TDM監(jiān)測(cè)多是萬古霉素、伏立康唑等，而哌拉西林∕他唑巴坦監(jiān)測(cè)甚少，國(guó)外已發(fā)現(xiàn)其常規(guī)劑量很難達(dá)到PK∕PD目標(biāo)值［2］，本研究首次觀察了我國(guó)哌拉西林濃度不足的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究選取哌拉西林的達(dá)標(biāo)濃度為64 μg∕mL，測(cè)量時(shí)間為給藥間隔的50%。德國(guó)慕尼黑大學(xué)一例前瞻性研究中指出哌拉西林谷值維持在70 mg∕L以上可確保他唑巴坦?jié)舛龋?.7 mg∕L［18］。故研究中選定的目標(biāo)濃度較為符合。本研究發(fā)現(xiàn)超過半數(shù)（48例，58.5%）的患者不能達(dá)標(biāo)。比利時(shí)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)總哌拉西林和未結(jié)合的濃度之間存在顯著線性相關(guān)，不建議常規(guī)監(jiān)測(cè)非結(jié)合藥物濃度［19］。本研究中測(cè)量的系總哌拉西林血藥濃度，這則提示游離哌拉西林濃度更低，不能達(dá)標(biāo)者更多。

本研究發(fā)現(xiàn)，BMI、CrCl系哌拉西林濃度不足的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。當(dāng)CrCl≥41.62 mL∕min即提示濃度不足的風(fēng)險(xiǎn)增加。歐洲一項(xiàng)前瞻性研究指出CrCl≥170 mL∕min與哌拉西林劑量不足有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究系持續(xù)給藥，藥物劑量每日16 g∕2 g［20］。歐洲另一研究指出CrCL≥90 mL∕（min·1.73 m2）易出現(xiàn)藥物濃度不足，而該研究中先予負(fù)荷劑量4 g∕0.5 g，然后12 g∕1.5 g，維持24 h 持續(xù)泵入［6］。以上研究均表明CrCl是哌拉西林藥物濃度未能達(dá)標(biāo)的關(guān)鍵預(yù)測(cè)因子，這可能是因?yàn)檫呃髁趾退虬吞苟际峭ㄟ^腎小球?yàn)V過和腎小管分泌清除［3］，并提示在中國(guó)人群中即使腎功能輕度損害的患者也會(huì)出現(xiàn)哌拉西林濃度不足的現(xiàn)象。但國(guó)內(nèi)外人群的CrCl截點(diǎn)相差甚遠(yuǎn)，除研究樣本量、種族不同外，本研究中采用間斷輸注方式，而國(guó)外研究則采用增加每日劑量或者負(fù)荷劑量后持續(xù)泵入，藥物劑量、給藥方式不同也可能導(dǎo)致CrCl截點(diǎn)不一致。

BMI≥20.78 kg∕m2被證明能警示發(fā)生哌拉西林濃度不足的風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)針對(duì)肥胖患者的研究指出BMI≥30 kg∕m2的患者哌拉西林PK∕PD達(dá)標(biāo)率下降［21］，BMI≥25 kg∕m2的肥胖患者更易出現(xiàn)藥物濃度不足［6］。而各研究中BMI的不一致可能與種族差異相關(guān)，中國(guó)蘭州大學(xué)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群中，高BMI患者相當(dāng)大一部分是建筑工人［22］，意味這些患者并不肥胖，相反，他們可能有較高的肌肉含量和良好的腎臟儲(chǔ)備功能。表明在中國(guó)人群中非肥胖患者也可能發(fā)生哌拉西林血漿藥物濃度不足的現(xiàn)象。

本研究存在一些局限性：①樣本量小，導(dǎo)致危險(xiǎn)因素的切割點(diǎn)不精確。②CrCl是通過CG公式獲得，而直接測(cè)量尿肌酐是評(píng)估CrCl最合適的方法，但所在中心并不常規(guī)檢測(cè)。③因部分病歷未培養(yǎng)到病原菌，為了數(shù)據(jù)一致性，本研究需要假設(shè)MIC值，與實(shí)際MIC值可能存在差距，下一步需要結(jié)合實(shí)際MIC值，開展評(píng)估藥物濃度與臨床效果之間關(guān)系的工作。④他唑巴坦的藥物濃度沒有測(cè)量，因?yàn)樗卺t(yī)院并未開展此項(xiàng)目。

綜上所述，BMI、CrCl是ICU膿毒癥患者哌拉西林藥物濃度不足的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，二者與藥物濃度呈負(fù)相關(guān)，都有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值，而CrCl預(yù)測(cè)價(jià)值更高。中國(guó)人群發(fā)生的截點(diǎn)可能更低，更易出現(xiàn)治療藥物暴露不足現(xiàn)象，建議ICU患者盡早行治療藥物監(jiān)測(cè)。