丁志明，張宸玥，王輝

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院瘡瘍及血管外科，天津 300193；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300193；3.南開大學(xué)統(tǒng)計(jì)與數(shù)據(jù)科學(xué)學(xué)院，天津 300071；4.天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617）

帶狀皰疹是由長期潛伏在脊髓后根神經(jīng)節(jié)或顱神經(jīng)節(jié)內(nèi)的水痘-帶狀皰疹病毒再激活引起的感染性皮膚病[1]。以沿單側(cè)周圍神經(jīng)分布的簇集性小水皰為特征。常出現(xiàn)在年齡較大、免疫抑制或免疫缺陷的人群中[1]。該病毒對神經(jīng)的親和性強(qiáng)，因此神經(jīng)痛是帶狀皰疹患者的常見后遺癥，發(fā)生率高達(dá)20%，嚴(yán)重影響患者睡眠及生活質(zhì)量。目前西醫(yī)治療帶狀皰疹多采用的藥物有類固醇皮質(zhì)激素、抗病毒、營養(yǎng)神經(jīng)、止痛對癥、免疫調(diào)節(jié)劑等[2]，使用這類藥物雖然可迅速緩解臨床癥狀，但是極易引發(fā)藥物依賴。相比之下，中醫(yī)治療帶狀皰疹療效比較顯著、安全，且不良反應(yīng)小。新癀片可緩解肝經(jīng)郁熱證，清肝瀉火，涼血解毒，從而有效治療帶狀皰疹。既往關(guān)于新癀片治療帶狀皰疹的研究納入樣本量較少，研究結(jié)論不一致，缺少大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。因此，本研究采用系統(tǒng)評價(jià)和Meta 分析方法綜合評價(jià)新癀片治療帶狀皰疹的療效和安全性，為該藥物在帶狀皰疹中的應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：納入的研究均為新癀片治療帶狀皰疹的RCT，文獻(xiàn)發(fā)表語言限定為中文、英文。無論是否使用盲法和分配隱藏。研究對象：符合帶狀皰疹診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]，無中醫(yī)證候、性別、病程限制。干預(yù)措施：試驗(yàn)組干預(yù)措施為新癀片單獨(dú)使用或在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)用新癀片，對照組干預(yù)措施為安慰劑或西醫(yī)常規(guī)治療。其中，聯(lián)合使用時(shí)試驗(yàn)組和對照組的基礎(chǔ)治療須保持一致。結(jié)局指標(biāo)：結(jié)局指標(biāo)包括視覺模擬評分法（VAS），總有效率，治愈率，止痛、止皰、結(jié)痂時(shí)間，痊愈時(shí)間和不良反應(yīng)/不良事件。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。2）無法獲取數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)存在嚴(yán)重缺失及顯著問題的文獻(xiàn)。3）無法獲得全文的文獻(xiàn)。4）綜述類、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究類文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫，包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫4 個(gè)中文數(shù)據(jù)庫，PubMed、EMbase、The Cochrane Library 3 個(gè)英文數(shù)據(jù)庫，搜集有關(guān)新癀片治療帶狀皰疹有效性和安全性的RCT，檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫建立至2023 年2 月7 日。采用主題詞與自由詞進(jìn)行檢索。英文檢索詞包括：Shingles、Herpes zoster、Xinhuang Tablet；中文檢索詞包括：新癀片、帶狀皰疹、帶狀瘡疹、蜘蛛瘡、蛇串瘡、纏腰火丹等。此外，本研究還對納入研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行了篩選，以補(bǔ)充獲取更多研究。以Pubmed 為例，其具體檢索策略如下。

#1“Herpes Zoster”[MeSH Terms]

#2“Herpes zoster”[Title/Abstract]

#3 Shingles[Title/Abstract]

#4 Zona[Title/Abstract]

#5 Zoster[Title/Abstract]

#6#1OR#2 OR#3 OR#4 OR#5

#7“xinhuang”[Title/Abstract]

#8#6 AND#7

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，篩選后進(jìn)行交叉核對。文獻(xiàn)篩選時(shí)，首先閱讀全部文獻(xiàn)的題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，詳細(xì)閱讀全文以判斷是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。如遇到分歧，通過討論或交由第三方人員進(jìn)行裁定。兩名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行資料提取，主要包含第一作者、發(fā)表年份、試驗(yàn)組和對照組的病例數(shù)、干預(yù)措施、給藥方式、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 本研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)采用Cochrane 手冊5.1.0 推薦的RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具。由兩名研究者獨(dú)立評價(jià)，并交叉核對。1）隨機(jī)分配方法是否正確。2）是否有合理的分配方案隱藏。3）對受試者和實(shí)施者施盲。4）對研究結(jié)果評估者施盲。5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性。6）有無選擇性報(bào)告研究結(jié)果。7）是否存在其他偏倚。針對每個(gè)方面作出“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”的評估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用RevMan5.4 軟件對納入的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)性變量使用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，二分類變量使用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，效應(yīng)量以95%可信區(qū)間表示。采用Chi2 檢驗(yàn)納入研究之間的異質(zhì)性。若研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＜50%，P＞0.1），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大（I2≥50%，P≤0.1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)局指標(biāo)的納入研究數(shù)量≥10 篇時(shí)，繪制漏斗圖來尋找可能存在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 本研究依據(jù)檢索策略對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行系統(tǒng)檢索后，共檢索到180 篇文獻(xiàn)，導(dǎo)入NoteExpress 軟件中，去重后一共得到73 篇文獻(xiàn)；通過仔細(xì)閱讀論文題目和摘要后，初步排除綜述類文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究等文獻(xiàn)52 篇，得到21 篇文獻(xiàn)。通過仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)全文，去除研究類型不符、干預(yù)措施不符的文獻(xiàn)，最終共納入10 篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Flow chart of the literature retrieval

2.2 納入研究的基本特征 最終納入10 項(xiàng)RCTs[5-14]，涉及帶狀皰疹患者820 例。對照組患者的具體藥物包括阿昔洛韋、更昔洛韋、恩再適等；試驗(yàn)組患者在對照組基礎(chǔ)上加用新癀片。2 項(xiàng)研究[5-6]報(bào)道了VAS評分，7 項(xiàng)研究[6-7，9，11-14]報(bào)道了治療前后的臨床總有效率，8 項(xiàng)研究[6-9，11-14]報(bào)道了治療前后的臨床治愈率，4 項(xiàng)研究[7，10-12]報(bào)道了止痛、止皰、結(jié)痂時(shí)間，2 項(xiàng)研究[7，11]報(bào)道了痊愈時(shí)間，7 項(xiàng)研究[5-7，10-12，14]報(bào)道了不良反應(yīng)情況。納入10 項(xiàng)研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果 納入的10 篇RCTs 中，有2 篇[6，11]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1 篇[5]采用隨機(jī)抽樣，其余僅提到隨機(jī)分組，但未描述具體隨機(jī)方法；1 項(xiàng)研究[6]提及隨機(jī)分配隱藏，其余均未提及；1 項(xiàng)研究[6]提及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)者盲法，其余均未提及；隨訪偏倚方面，有1 項(xiàng)[6]研究報(bào)道了病例完成情況，1 篇[5]未報(bào)告有無失訪和減員，其余文獻(xiàn)可用試驗(yàn)結(jié)局判斷沒有失訪和減員；所有納入的RCTs 均未提及選擇性發(fā)表偏倚和其他發(fā)表偏倚。所有納入RCTs 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果見圖2，單個(gè)文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果見圖3。

圖2 總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估Fig.2 Overall bias risk assessment

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估Fig.3 Risk assessment of included studies

2.4 系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果

2.4.1 VAS 評分 2 項(xiàng)研究[5-6]報(bào)告了VAS 評分結(jié)果，包括122 例患者。各研究結(jié)果間不存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.49，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示新癀片聯(lián)合組與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.93，95%CI（-1.57，-0.28），P=0.005]。見圖4。說明新癀片聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)治療帶狀皰疹的VAS 評分顯著優(yōu)于單用西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)治療。

圖4 兩組患者VAS 評分比較的Meta 分析森林圖Fig.4 Meta-analysis of VAS scores between the two groups

2.4.2 總有效率 7 項(xiàng)研究[6-7，9，11-14]報(bào)告了總有效率，包括640 例患者。研究間的異質(zhì)性較大（P=0.06，I2=51%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示新癀片聯(lián)合組與對照組比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.24，95%CI（1.12，1.37），P＜0.000 1]，見圖5。

圖5 兩組患者有效率比較的Meta 分析森林圖Fig.5 Meta-analysis of clinical efficacy rate between the two groups

2.4.3 治愈率 8 項(xiàng)研究[6-9，11-14]報(bào)告了治愈率，包括716 例患者。研究間異質(zhì)性較小[P=0.19，I2=30%]。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示新癀片聯(lián)合組與對照組比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.68，95%CI（1.43，1.96），P＜0.000 01]。見圖6。

圖6 兩組患者治愈率比較的Meta 分析森林圖Fig.6 Meta-analysis of clinical cure rates between the two groups

2.4.4 癥狀消失時(shí)間 4 項(xiàng)研究[7，10-12]報(bào)告了帶狀皰疹患者的癥狀消失時(shí)間，包括止痛、止皰和結(jié)痂的時(shí)間，包括392 例患者；2 項(xiàng)研究[7，11]報(bào)告了痊愈時(shí)間，包括260 例患者。研究間異質(zhì)性較大，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對照組比較在止痛時(shí)間、止皰時(shí)間、結(jié)痂時(shí)間和痊愈時(shí)間方面差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝-2.13，95%CI（-3.02，-1.23），P＜0.000 01][MD=-1.50，95%CI（-2.70，-0.29），P=0.02][MD=-2.03，95%CI（-2.94，-1.11），P＜0.000 1][MD=-2.27，95%CI（-3.27，-1.27），P＜0.000 01]。見圖7。

圖7 兩組患者癥狀消失時(shí)間比較的Meta 分析森林圖Fig.7 Meta-analysis of time of symptom disappearance between the two groups

2.5 不良事件 共有7 項(xiàng)研究[5-7，10-12，14]報(bào)道了不良反應(yīng)情況，包括胃腸道反應(yīng)、上腹痛、頭暈、后遺神經(jīng)痛、低熱等。見表2。各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性較好（P=0.82，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果提示新癀片聯(lián)合組與單用西醫(yī)常規(guī)治療組安全性相當(dāng)，不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.82，95%CI（0.46，1.45），P=0.5]。見圖8。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab.2 Occurrence of adverse reactions

圖8 不良反應(yīng)發(fā)生率Meta 分析Fig.8 Meta-analysis of adverse reaction incidence rate

3 討論

帶狀皰疹多發(fā)生于腰部，中醫(yī)稱之為“纏腰火丹”“蛇串瘡”“蜘蛛瘡”等。其病因多為濕熱內(nèi)蘊(yùn)，或氣郁化火、肝膽火盛、外感邪毒而引發(fā)，濕熱、毒邪、肝火相搏，阻滯經(jīng)絡(luò)導(dǎo)致氣血凝滯不通，壅于肌膚而發(fā)[15]。新癀片主要由腫節(jié)風(fēng)、三七、牛黃、珍珠層粉、吲哚美辛等藥物組成，具有較強(qiáng)的活血化瘀，消腫止痛，促進(jìn)循環(huán)，恢復(fù)神經(jīng)損傷功能的作用[16]。新癀片能夠抑制環(huán)氧合酶-2（COX-2）和核因子-κB（NF-κB），降低前列腺素E2（PGE2）含量，減少血清白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、組胺含量，抑制細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)[17]。拮抗谷氨酰胺酶（Gls）和激肽原1（Kng1），從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎作用[18]。

本研究最終納入10 篇RCTs，涉及920 例患者，其中2 項(xiàng)RCTs 報(bào)道了VAS 評分，7 項(xiàng)研究報(bào)道了總有效率，8 項(xiàng)研究報(bào)道了治愈率，4 項(xiàng)研究報(bào)道了止痛、止皰、結(jié)痂時(shí)間，2 項(xiàng)研究報(bào)道了痊愈時(shí)間，7 項(xiàng)研究報(bào)道了AEs 的發(fā)生情況。通過Meta 分析結(jié)果顯示，新癀片聯(lián)合常規(guī)治療在降低帶狀皰疹神經(jīng)痛的疼痛強(qiáng)度，提高整體治療有效率和治愈率，縮短帶狀皰疹止痛、止皰、結(jié)痂和痊愈時(shí)間方面優(yōu)于常規(guī)治療，且安全性較好。

本研究的局限性：1）新癀片治療帶狀皰疹的相關(guān)研究較少，且無英文文獻(xiàn)，大部分納入RCT 不清楚盲法是否實(shí)施、分配隱藏是否實(shí)施、有無選擇性的報(bào)告結(jié)局指標(biāo)以及是否有其他偏倚，整體證據(jù)質(zhì)量較低，影響透明度。2）各研究的干預(yù)措施以及療程存在差異，但受研究數(shù)量所限，未進(jìn)行亞組分析，一定程度上會影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。3）結(jié)局指標(biāo)較為宏觀，評判標(biāo)準(zhǔn)缺乏客觀性，降低系統(tǒng)評價(jià)的可信度。4）隨訪時(shí)間較短，無法對遠(yuǎn)期治療進(jìn)行評估，且缺少對中醫(yī)證候的觀察研究。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明新癀片聯(lián)合常規(guī)治療帶狀皰疹的療效優(yōu)于單純常規(guī)治療。但受限于研究的數(shù)量和質(zhì)量，上述結(jié)論尚需更多的高質(zhì)量研究證據(jù)予以驗(yàn)證。建議未來開展相關(guān)研究時(shí)對研究設(shè)計(jì)與實(shí)施給予更多關(guān)注，提高研究質(zhì)量，關(guān)注該藥的臨床安全性，為該藥的臨床使用提供更加可靠的臨床證據(jù)支持。