陳玉意，王洪亮，郭紹舉，黃彬

（廣州中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院，深圳市中醫(yī)院脾胃病科，深圳 518000）

急性胰腺炎（AP）是由于胰腺消化酶的異常激活，導致胰腺和胰周組織出現水腫甚至壞死的炎癥反應，臨床表現主要為急性腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、發(fā)熱。本病病因復雜，并發(fā)癥多，病死率較高，據統(tǒng)計，全球范圍內AP 發(fā)病率為（4．9～73．4）/10 萬，且近年來發(fā)病率呈上升趨勢[1]。

研究表明，腸黏膜屏障損傷是導致AP 加重的關鍵環(huán)節(jié)，其在AP 中發(fā)生率約為59%，腸黏膜屏障功能的破壞可引起腸內菌群紊亂及內毒素移位，與全身炎癥反應綜合征、胰腺繼發(fā)性感染、多器官功能衰竭的發(fā)生密切相關[2]。因此，早期識別并干預腸功能障礙，促進腸道動力恢復，對于減輕患者癥狀、防止病情進展、改善疾病預后有重要作用。隨著中醫(yī)藥研究的不斷發(fā)展，越來越多的學者發(fā)現中醫(yī)藥在促進腸道功能恢復、保護腸屏障功能方面的優(yōu)勢[3]。

呂永雙等[4]、李磊等[5]的薈萃分析證明，中藥口服治療在促進腸道功能恢復方面具有明顯療效，但關于中醫(yī)外治法治療AP 臨床療效的相關薈萃分析較少。近年來，中藥保留灌腸、中藥外敷等中醫(yī)外治法治療AP 的臨床研究越來越多，但普遍存在樣本量少、療效不一等問題，因此有必要對其進行薈萃分析。本文通過對中藥保留灌腸聯合芒硝外敷治療AP 的臨床研究進行系統(tǒng)評價，探討其對于AP 患者腸道功能恢復的臨床療效，為AP 的臨床治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫、中國知網數據庫、維普網，檢索時間均從建庫至2022 年8 月1 日。中文檢索詞包括“胰腺炎”“灌腸”“芒硝”，英文檢索詞包括“Pancreatitis”“enema”“mirabilite”等。依據各數據庫特點，采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。以中國知網為例，檢索式為：SU%=“胰腺炎”AND SU%=“灌腸”AND SU%=“芒硝”。

1.2 納入標準 1）研究對象。符合AP 相關診療標準，不限制年齡及性別。2）研究類型。隨機對照試驗（RCT），不限制語種以及是否使用盲法。3）干預措施。對照組采用常規(guī)西醫(yī)治療，包括禁食、胃腸減壓、抑酸、抑制胰酶分泌、抗感染、解痙止痛、維持電解質平衡等，試驗組在常規(guī)西醫(yī)治療基礎上，加予中藥（單味中藥或中藥復方）灌腸及芒硝外敷。4）結局指標。至少包含以下1 項：腸道功能恢復時間、腹部癥狀緩解時間、C 反應蛋白（CRP）水平、急性生理學及慢性健康狀況（APACHEⅡ）評分分值、有效率。

1.3 排除標準 1）重復發(fā)表的文獻。2）干預措施中合并西藥灌腸治療、中藥口服、針刺治療等混雜因素。3）重要信息無法獲取的文獻。

1.4 文獻篩選 1）將各數據庫檢索的文章導入Endnote 軟件進行去重。2）分別由兩名研究人員通過閱讀文獻題目及摘要進行初篩，排除與本研究無關的文獻。3）通過閱讀全文判斷文獻是否滿足納入標準，納入的文獻需交叉核對結果，如有分歧則協商解決或由第三方評價。

1.5 資料提取與質量評價 分別由兩名研究人員對于符合納入標準的文獻進行資料提取并交叉核對結果。若資料不全盡量通過郵箱或電話從原作者處獲取，有分歧時通過討論或根據第3 名研究人員的意見解決。資料提取內容包括：1）基本信息。第一作者姓名、發(fā)表時間、樣本量、性別比例、年齡、診斷標準。2）干預措施。用藥方案、療程。3）結局指標。腸道功能恢復時間、腹部癥狀緩解時間、CRP 水平、APACHEⅡ評分分值、有效率。4）偏倚風險評估相關信息，包括隨機分配方法、是否有分配隱藏方案、是否采用盲法、結局數據完整性、結局數據的測量是否正確、有無選擇性報告等。文獻質量使用Cochrane協作網提供的偏倚風險評估工具評價[6]。

1.6 統(tǒng)計學方法 選用RevMan 5．3 軟件統(tǒng)計分析數據。二分類變量使用相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)性變量使用加權均數差（MD）及其95%CI 表示，以上兩類變量均以P＜0．05為差異具有統(tǒng)計學意義。采用卡方（χ2）檢驗進行異質性分析，并結合I2估計納入研究的異質性大小，當I2＜50%且P＞0．1 時表明研究間異質性低，采用固定效應模型分析；若I2≥50%%且P≤0．1 表明研究間異質性較高，先進行敏感性分析確定異質性來源，若無明顯臨床異質性，則采用隨機效應模型分析，若研究間異質性仍然較大，則進行亞組分析或僅以描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 共檢索到306 篇文獻，剔除重復文獻及與本研究無關的文獻179 篇，剩余文獻127 篇，通過閱讀文獻題目及摘要后剩余文獻29 篇，經閱讀全文后納入文獻11 篇，篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 納入文獻基本信息 納入文獻11 篇[7-17]，皆為中文文獻，文獻發(fā)表時間為2012—2022 年。11 項研究共納入721 例患者，其中試驗組361 例，對照組360 例，涉及干預措施為生大黃或承氣湯類方灌腸+芒硝外敷+西醫(yī)常規(guī)治療和西醫(yī)常規(guī)治療，其中常規(guī)西醫(yī)治療包括禁食、胃腸減壓、抑酸、抑制胰酶分泌、抗感染、解痙止痛、維持電解質平衡等。納入文獻基本信息見表1。

表1 納入文獻基本情況Tab.1 Basic information of the included literature

2.3 納入研究的偏倚風險及質量評估 在納入的11 項研究中，采用隨機數字表法的有6 項研究，4 項研究未說明采用何種隨機方法，1 項研究根據治療方案分組。所有研究結果數據完整，但均未提及盲法及分配隱藏。納入研究的結局測量客觀，均未發(fā)現存在結果選擇性報告情況，具體見圖2、圖3。

圖2 納入文獻的偏倚風險條形圖Fig.2 Bias risk bar chart of included literature

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 腸道功能恢復時間 共有8 項研究[7-8，10-14，17]對腸道功能恢復時間進行對比，根據試驗組干預措施不同分為2 個亞組。異質性檢驗顯示各亞組研究間異質性較小，采用固定效應模型進行合并分析。結果顯示，生大黃保留灌腸+芒硝外敷+常規(guī)西醫(yī)治療后腸道功能恢復時間低于常規(guī)西醫(yī)治療，差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-2．47，95%CI（-2．89，-2．06），P＜0．000 01]。承氣湯類方保留灌腸+芒硝外敷+常規(guī)西醫(yī)治療后腸道功能恢復時間低于常規(guī)西醫(yī)治療，差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-1．12，95%CI（-1．36，-0．89），P＜0．000 01]。見圖4。

2.4.2 腹部癥狀緩解時間 共有9 項研究[7-8，10-15，17]對治療后的腹部癥狀緩解時間進行比較，根據試驗組干預措施不同分為2 個亞組，異質性檢驗提示生大黃保留灌腸聯合芒硝外敷亞組研究間異質性較高（I2=98%，P＜0．000 01），通過剔除低質量文獻進行敏感性分析。根據上述質量評估結果，依次剔除未說明隨機方法的文獻[13，15-17]及隨機方法錯誤的文獻[14]，結果未發(fā)生方向性改變，提示該類文獻對結果影響不顯著，Meta 分析結果較為穩(wěn)定。采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示，生大黃保留灌腸+芒硝外敷+常規(guī)西藥治療后腹部癥狀緩解時間低于常規(guī)西醫(yī)治療，差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-3．34，95%CI（-5．78，-0．91），P=0．007]。承氣湯類方保留灌腸+芒硝外敷+常規(guī)西醫(yī)治療后腹部癥狀緩解時間低于常規(guī)西醫(yī)治療，差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-1．40，95%CI（-1．78，-1．02），P＜0．000 01]。見圖5。

圖5 試驗組與對照組腹部癥狀緩解時間對比的森林圖Fig.5 Forest plot of the remission time of abdominal symptoms between the two groups

2.4.3 APACHE Ⅱ評分 共有5 項研究[8-9，14，16-17]對治療后APACHEⅡ評分進行比較，根據試驗組干預措施不同分為2 個亞組，異質性檢驗提示生大黃保留灌腸聯合芒硝外敷亞組研究間異質性較高（I2=97%，P＜0．000 01），通過剔除低質量文獻[14，16-17]進行敏感性分析，結果顯示方向均未發(fā)生改變，提示Meta分析結果較為穩(wěn)定。采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示生大黃保留灌腸+芒硝外敷+常規(guī)西藥治療后APACHE Ⅱ評分低于常規(guī)西醫(yī)治療，差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-4．99，95%CI（-7．35，-2．64），P＜0．000 1]。承氣湯類方保留灌腸+芒硝外敷+常規(guī)西醫(yī)治療后APACHEⅡ評分低于常規(guī)西醫(yī)治療，差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-2．48，95%CI（-3．77，-1．20），P=0．000 2]。見圖6。

圖6 兩組治療后APACHEⅡ評分對比的森林圖Fig.6 Forest plot of APACHEⅡscores between the two groups

2.4.4 CRP 水平 共有6 項研究[7，9-11，13，16]對治療后CRP 水平進行比較，根據試驗組干預措施不同分為2 個亞組，異質性檢驗提示生大黃保留灌腸聯合芒硝外敷亞組研究間異質性較高（I2=90%，P＜0．000 1），通過剔除低質量文獻[13，16]進行敏感性分析，結果顯示方向均未發(fā)生改變，提示Meta 分析結果較為穩(wěn)定。采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示生大黃保留灌腸+芒硝外敷+常規(guī)西醫(yī)治療后CRP 水平低于常規(guī)西醫(yī)治療，差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-11．75，95%CI（-21．20，-2．31），P=0．01]。承氣湯類方保留灌腸+芒硝外敷+常規(guī)西醫(yī)治療后CRP 水平低于常規(guī)西醫(yī)治療，差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-9．94，95%CI（-11．87，-8．02），P＜0．000 01]。見圖7。

圖7 試驗組和對照組治療后CRP 水平比較的森林圖Fig.7 Forest plot of comparison of CRP levels between the two groups

2.4.5 有效率 共有4 項研究[7，10，13，16]對治療有效率進行比較，根據試驗組干預措施不同分為2 個亞組，異質性檢驗結果顯示兩亞組間無異質性，采用固定效應模型分析。Meta 分析結果顯示，試驗組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.22，95%CI（1.08，1.37），P=0.001]。見圖8。

圖8 試驗組和對照組治療有效率比較的森林圖Fig.8 Forest plot of total effective rate between the two groups

3 討論

AP 為消化科臨床常見疾病，普遍認為其發(fā)生與胰酶異常激活、炎癥因子過量產生、氧化應激反應發(fā)生等相關[18]，可并發(fā)假性動脈瘤、靜脈血栓形成、急性胰周液體積聚、急性壞死物積聚、胃腸瘺、假性囊腫、胰腺繼發(fā)性感染等，甚至出現腹腔隔室綜合征、全身炎癥反應綜合征、多器官功能衰竭等全身并發(fā)癥，其中器官功能衰竭和感染是導致死亡的重要因素[19-21]。根據器官衰竭和并發(fā)癥的嚴重程度可以分為輕度、中度和重度，AP 的病死率約3%～10%，而重癥急性胰腺炎的病死率增加到36%～50%[22-23]。常規(guī)西醫(yī)治療手段包括抑制胰酶分泌、解痙止痛、抗感染、營養(yǎng)支持等，部分患者可轉歸，但仍有10%～20%的AP 患者可能發(fā)展為重癥急性胰腺炎[2]。因此，預防腸黏膜屏障損害的發(fā)生，及時阻止病情加重尤為重要。

根據AP 臨床癥狀，中醫(yī)將其歸屬于“腹痛”“脅痛”“脾心痛”“脾癉”范疇，而關于該病病位，現在尚未形成統(tǒng)一的認識，根據其發(fā)病特點，多將其病位歸屬于肝、膽、脾、胃。依據張仲景的六經辨證學說，現代醫(yī)家認為該病在少陽，或病在陽明，或少陽陽明合病。其基本病機為腑氣不通，多由暴飲暴食、過食肥甘、嗜好飲酒致脾胃受損，脾胃運化失司，食積、酒毒內蘊，濕熱內生，濕熱之邪壅阻胃腸，陽明熱盛，腑氣不通，故而腑實便秘，不通則腹痛，氣機不利而嘔吐?；蚰懯?、蟲積等致肝膽氣滯，氣機不利，橫逆犯胃，胃失和降，脾失健運，水濕內生，郁久化熱，濕熱內蘊，壅阻胃腸，腑氣不通，引發(fā)痛、嘔、脹、閉等癥。該病早期邪氣尚輕，正氣尚盛，應以祛邪為主；若病情持續(xù)進展，則濕、熱、瘀、毒互結，邪氣內陷，或熱傷血絡，或內陷心包，最終導致臟腑失和，氣血逆亂，陰陽失衡之危象，此時祛邪扶正需兼顧。濕、熱、瘀、毒互結是該病進展的關鍵，根據“六腑以通為用、以降為順”特點，將攻下通里作為本病的治療大法，盡早使病邪得解，腑氣得通，氣血得利，正氣得復，臟腑調和[24]。中藥治療具有多靶點、綜合調節(jié)的特點，無論內治法或外治法均可達攻下通腑、行氣止痛之功。由于AP 發(fā)病伴見惡心嘔吐、腹痛等癥狀，需禁食水，同時進行胃腸減壓，口服藥物多有不便，且口服藥物易刺激胃腸道，促進胰液分泌，可能加重癥狀。而中藥外治法具有操作方便、安全等特點，在治療AP 上具有一定的優(yōu)勢。

芒硝外敷是治療AP 的常用外治法，操作簡便，且藥物直接通過皮膚滲透吸收，作用更加直接，能最大限度減少藥物的毒副作用，療效安全。芒硝具有瀉熱通便，潤燥軟堅功效，其主要成分為含水硫酸鈉，有少量氯化鈉、硫酸鈣、硫酸鎂等，利用其高滲狀態(tài)，局部外敷可以促進滲液吸收，促進腸蠕動以緩解腹脹，且能改善局部血流循環(huán)，促進胃腸功能恢復[25-26]。

中藥保留灌腸可使藥物通過結腸黏膜被吸收，起效快，且能直接刺激直腸壁，加強腸道蠕動，促進腸道功能早期恢復。在納入的11 項研究中，6 項研究干預措施為生大黃保留灌腸聯合芒硝外敷，5 項研究干預措施為承氣湯類方加減保留灌腸聯合芒硝外敷，根據干預措施不同進行亞組分析，發(fā)現上述方案均有良好的臨床效果。生大黃具有瀉下攻積、清熱解毒、活血祛瘀等功效，現代研究發(fā)現其所含的大黃素、大黃酸、大黃酚等成分可以降低炎癥介質的表達，幫助清除機體的炎癥物質，從而減輕胰腺組織損傷，并且可以促進胰腺細胞再生，改善胰腺微循環(huán)[27]。此外，大黃還可以保護腸黏膜屏障，減少腸道細菌移位以及抑制內毒素的生成，可有效阻止疾病進展。承氣湯類方種類繁多，但組分中大多包含大黃、枳實、厚樸，大黃所含的蒽醌類成分、厚樸中厚樸酚類、枳實中的橙皮素等活性成分是承氣湯類方藥理作用的主要物質基礎。其中大黃為君藥，行峻下攻積,清熱瀉火，祛瘀止痛之功；枳實、厚樸破氣消積，散結消痞，助大黃滌蕩腸胃，以利實邪。諸藥合用，不僅可以幫助緩解腹痛、腹脹、大便不通等癥狀，還可以加速腸內容物的排出，減少毒素的吸收，幫助腸道功能的恢復?，F代藥理研究顯示，承氣湯類方能改善腸黏膜屏障功能和胰腺微循環(huán)，并且通過調節(jié)“促炎因子”和“抗炎因子”的平衡，調節(jié)機體免疫炎癥反應，可減少并發(fā)癥的發(fā)生[28-29]。

Meta 分析結果顯示，中藥保留灌腸聯合芒硝外敷能幫助減輕AP 患者腹部癥狀，縮短腸功能恢復時間，降低AP 患者APACHEⅡ評分及CRP 水平。APACHEⅡ評分是預測AP 患者病情嚴重程度的有效量表評分[30]，CRP 是一種非特異性急性期反應蛋白，在評估感染程度及預測AP 病情嚴重程度中有重要作用[31]。由此可見，上述方案可改善腸功能屏障相關指標，減輕炎癥反應，這是它治療AP 的重要機制，并可降低全身炎癥反應綜合征、繼發(fā)感染等并發(fā)癥發(fā)生風險，可有效防止病情進展和改善疾病預后。上述方案操作簡便易行，且無論是單味中藥或是中藥復方灌腸聯合芒硝外敷皆有良好臨床療效，可根據患者病情調整保留灌腸藥物的配伍及藥量，有利于在臨床推廣。

本研究仍存在一定局限：1）納入文獻質量不高，11 篇文獻均提及隨機，但未提及隨機分配具體方法，均未提及分配隱藏、盲法等，可能影響結果的準確性。2）研究所納入文獻數量較少，研究樣本量較小，且均為單中心研究。3）納入文獻的臨床用藥方案如試驗組灌腸中藥組成和劑量不同、療程的不同，西醫(yī)常規(guī)治療的用藥種類、劑量、療程的差異，造成了干預措施的多樣化，可能導致實施偏倚，從而影響結果及其論證強度。4）納入的11 篇文獻均為中文文獻，存在較大的發(fā)表偏倚，可能影響Meta 分析的結論及外推性。

綜上所述，當前證據表明，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎上，中藥保留灌腸聯合芒硝外敷在緩解腹部癥狀、促進腸道屏障功能恢復等方面有一定療效，且能降低炎癥指標水平，有效防止疾病進一步進展。鑒于本研究存在一定局限性，今后仍需開展更多大樣本、多中心、隨機雙盲臨床試驗，同時對中藥組成、藥物的劑量、治療療程等方面進行綜合考量，進一步驗證中藥保留灌腸聯合芒硝外敷治療急性胰腺炎的療效可靠性，為臨床治療AP 提供新的思路及方法。